中外专家述评：钇90微球选择性内放射治疗在肝癌中的应用

编者按：原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤，其传统治疗方式包括手术、放疗、介入、药物系统治疗等。钇90微球选择性内放射治疗是一种综合了介入治疗与局部放疗的新兴肝癌治疗技术，能高选择性地经肿瘤供血血管将具有肿瘤杀伤效应剂量的放射微球注射到肿瘤内，而对正常肝脏影响较小。

本期《国际肝病》综述美国芝加哥西北大学Riad Salem教授近期于Gastroenterology & Hepatology杂志发表的关于钇90选择性内放射治疗（Y90 SIRT）在肝癌的前沿进展^[1]，并特邀清华大学附属北京清华长庚医院肝胆介入科张琳教授进行精彩述评，中外专家观点碰撞，分享Y90 SIRT相关精彩内容。

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钇90选择性内放射治疗的机制是什么？

Riad Salem教授：选择性内放射治疗（SIRT），又称为放射性栓塞（TARE），是经动脉注射微米直径的放射性钇-90（Y90）微球。SIRT是基于肝细胞癌（HCC）在肝脏生长的血供特点，随着肿瘤增大，肿瘤动脉血管增粗，为介入医生进行介入治疗创造了条件，通过超选择插管，经肿瘤供血动脉注入数百万个含有放射性的微球。该治疗方法是在肿瘤内进行极高剂量的放射治疗，而非通过体外照射的经典放疗技术。

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有哪些证据支持在早期或中期HCC患者中应用Y90 SIRT？

Riad Salem教授：目前在HCC中应用Y90微球的经验大约有20年。开创性的LEGACY研究表明，＜8 cm的HCC患者接受Y90微球的治疗反应率高且安全有效。以上数据使美国食品药物监督管理局（FDA）首次批准了该治疗方法，并且BCLC将其纳入新版肝癌治疗指南。

此外，Y90微球的疗效得到了RASER研究的验证，该研究为前瞻性设计，结果提示肝段放射性切除可在肿瘤所在靶点较小范围内提供非常高的放射剂量，甚至达到治愈效果。

在欧洲、中东、亚洲和美国的数百家医学中心进一步验证了Y90的有效性和安全性，支持Y90技术可行且可重复。Y90给药剂量可以以安全有效的方式进行计算，并通过BCLC指南应用于更广泛的患者。

张琳教授述评

早期或中晚期肝癌患者均可适用Y90 SIRT治疗：在早期及部分中期肝癌患者中，Y90 SIRT可作为根治手段，具有较大的治疗价值；而对于中晚期肝癌，部分患者可通过Y90 SIRT实现降期转化，后续进行手术切除或肝移植。Y90 SIRT已纳入BCLC指南，也充分证实了国际上对该治疗方式的认可。

清华大学附属北京清华长庚医院自2021年9月开展首例肝癌Y90 SIRT治疗以来，临床实践经验提示Y90 SIRT可在不适合手术的早中期肝癌患者中取得非常良好的疗效，部分可达到根治效果。

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与其他技术相比，应用Y90 SIRT在早期或中期HCC患者亚组中的效果如何？

Riad Salem教授：LEGACY临床试验纳入＜8 cm孤立性肝癌即HCC早期阶段，在该人群中显示出Y90良好的治疗反应率和生存时间延长。进一步发现HCC的肿瘤直径越小，患者预后越好。早期HCC的疗效方面，在某些情况下Y90 SIRT较射频消融的疗效更优。在符合移植标准的多灶性HCC患者中，Y90 SIRT除了可用于治疗外，还可用于肝移植的桥接治疗。

当涉及中期HCC时，许多论文支持应用Y90而非栓塞治疗，即BCLC指南中的推荐治疗，依据为Y90的治疗反应率更高且更安全，并能维持肝功能。接受Y90 SIRT治疗的HCC患者总生存期为25～30个月，符合中期HCC患者的生存预期。随机对照设计的TRACE研究也提示Y90优于药物洗脱微球的TACE治疗。

值得注意的是相较于其他外放疗技术，由于运动伪影、呼吸和与其他组织毗邻的影响，肝脏的外放疗可能具有挑战性。Y90可以完美避免上述问题，这也是Y90广泛应用于临床的原因。此外，在90%以上的早期HCC患者中，仅接受一次Y90治疗，就可以达到很好的效果。

张琳教授述评

LEGACY研究在<8 cm的肝癌患者中已证实Y90 SIRT的有效性及安全性，并且Y90被FDA获批适用于<8 cm的肝癌治疗。我们中心在Y90 SIRT用于中早期肝癌的根治性治疗及降期转化方面做过部分探索。与国外报道疗效接近，绝大部分早期肝癌患者仅接受一次Y90治疗即可获得较好疗效。

治疗效果而言，Y90 SIRT在早期肝癌的治疗中非劣效于其他消融方法，并且安全性更优。而在中期肝癌患者中，标准治疗TACE的地位已受手术、局部消融以及Y90 SIRT的诸多挑战。TRACE研究证实，Y90 SIRT在中期肝癌患者的治疗中优于载药微球的疗效与安全性。相较于传统外放疗技术，Y90可以规避呼吸运动及相邻器官的影响，肿瘤的吸收剂量更高，因此Y90 SIRT较外放疗可以得到更佳的疗效与安全性。

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系统治疗联合Y90 SIRT的安全性和有效性如何？

Riad Salem教授：在临床实际中，患者往往接受复杂、多维的HCC治疗决策，并根据疾病进展和自身耐受性从一种治疗跨越至另一种治疗。研究人员长期以来一直在研究Y90 SIRT联合系统治疗的临床应用，因为系统治疗是晚期HCC患者非常重要的标准治疗。

许多医生认为，重要的是首先应用最强HCC治疗方法，然后使用其他疗法以保持良好的治疗效果。这就是我们总是考虑先使用局部治疗，然后再使用全身治疗来维持治疗反应的原因。通过回顾性和前瞻性研究发现，使用Y90 SIRT患者可以在3至5周后开始接受系统治疗，并且联合治疗未出现任何不良事件。

张琳教授述评

系统治疗与Y90 SIRT的联合在晚期肝癌患者中的治疗地位十分重要，在中期肝癌患者中该组合治疗方式也十分必要。在治疗顺序上，对于早期或中期肝癌患者，我们建议优先应用Y90 SIRT，后续再进行系统治疗，以进一步提升整体的疗效，同时减少不良反应的发生。而在晚期肝癌患者中，我们更多强调优先进行系统治疗，再序贯Y90 SIRT，即为患者提供“阶梯式降期转化”治疗策略。

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您能否详细介绍一下在HCC患者中应用Y90 SIRT的安全性？

Riad Salem教授：安全性是放射性栓塞治疗的重要组成部分。Y90的技术培训一直将确保受试者安全放于核心位置。因此，教学和参考资料是确保医生了解当前技术水平的重要组成部分。

当患者肝功能良好时，可以毫无疑问地进行肝叶和肝段放射性切除，并保持良好的肝功能。当肝功能指标升高但稳定时，可以采用选择性Y90进行SIRT，不会对肝功能造成严重影响，因为Y90微球仅在很小的肝脏区域发挥治疗作用。Y90良好的安全性优势实现了Y90可在门诊进行；患者接受完治疗后可以回家，而不需要住院治疗。

在不良事件方面，放射介入医生需尽量避免放射性肝病。当患者选择不当时，进行全肝或大范围的放射栓塞，射线将会影响大部分肝实质，可能发生放射性肝病。

张琳教授述评

在为患者选择治疗方案时，在保证患者安全性的前提下，再考虑治疗的有效性，以保证患者得到最大获益。在Y90 SIRT安全性评估方面，包括术前的全面评估、术中风险血管的处理、放射剂量的计算、治疗策略的选择，微球注射，术后管理等全过程。

我们中心目前进行了100余例Y90 SIRT的治疗，未出现严重不良反应。这项技术对介入医师的技术水平要求较高，需要始终考虑对受试者肝功能的保护，以及如何提升Y90微球治疗应用的安全性。

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这种治疗方法的主要局限性或风险是什么？

Riad Salem教授：与任何手术技术一样，Y90同样需要技能训练。例如，不具备肝移植技术的外科医生，就不能开展肝移植手术。因此，对于计划开展Y90 SIRT的放射介入科医生，首先需要精通该技术、接受适当培训、了解该操作所有步骤，而且需要了解Y90 SIRT的适应证、肝功能保护、剂量计算、FDA获批适应证、成像随访和总体治疗方案。Y90治疗正以飞快的速度在发展，但需要提醒大家的是，培训和督导是Y90治疗不可或缺的重要组成部分。

就风险而言，就像其他手术一样，存在患者选择不当风险。例如，合并肝功能异常或肿瘤负荷大合并转移的患者，应选择系统治疗而非局部治疗，因为患者无法从局部治疗中获益。因此，患者选择对于SIRT技术的顺利开展非常重要，需要特别注意评估PS评分、肿瘤负荷和肝功能。

张琳教授述评

任何治疗方案都有局限性与风险性。Y90 SIRT治疗对介入医生有极高的要求，医生需经过严格培训才能独立进行手术操作。Y90 SIRT治疗医生不仅需要高超的介入手术技巧，治疗策略的选择和优化，还需掌握Y90 SIRT治疗的所有环节，同时对肝癌的综合治疗也要非常熟悉。

我们中心成立了国内首个Y90 培训中心，当前已完成4批次的Y90微球治疗团队培训，培训效果反馈满意。在进行Y90 SIRT治疗时，介入医生是治疗决策团队非常关键的一环；介入医生不仅需要进行相关手术操作，还需要进行术前评估、治疗剂量计算、序贯治疗方案制定等，以使患者最大化受益于Y90 SIRT治疗。我们对想开展Y90微球治疗技术的医院及医生进一步加强规范化培训，使该项技术造福于更多的肝癌患者。

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Y90 SIRT应用于早期或中期HCC是否仍需要进行随机对照试验？

Riad Salem教授：这是一个有争议的问题。理论上，更多的随机对照试验（RCT）有益于Y90 SIRT技术的开展。面临的挑战在于早期HCC患者完成RCT的可行性。事实上，目前关于早期HCC阶段的许多建议并不是基于RCT，而是基于Ⅱ期临床试验结果和队列研究结果，因为RCT研究需要很长的随访时间（5～9年）、许多研究中心的共同参与，花费数百万美元方能完成。

此外，将患者随机分组，即部分受试者不给予标准治疗，这一做法存在伦理风险。例如，对肝移植受试者进行随机分组，这是不可行的，因为当分配至不接受移植组时可能存在伦理质疑。

总体而言，我认为，目前有大量证据支持在早期HCC阶段选择应用Y90 SIRT；对于中期HCC患者，RCT证据可能有助于医生为患者进行治疗决策选择。然而，正如所讨论的，这些研究将需要花费数年和数千名患者参与，实施起来较为困难。

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为何美国如此关注Y90，而欧洲指南却对其推荐等级较低？

Riad Salem教授：美国非常注重Y90，原因为美国与世界其他地区不同，我们提倡当日门诊治疗。在美国，患者就诊当日即出院是一项重要评估指标，但欧洲指南并不这么认为。Y90的部分副作用，如疲劳，可能在手术后几天内出现；因此，与美国不同，欧洲的医生会让患者住院几天，即使患者的自我感觉良好。

至于对Y90评价较低的指南，主要是因为此前撰写时汇总的Y90证据等级不够高，以及实际治疗经验不够丰富。但实际上，Y90有足够的循证医学证据支持，最近更新的BCLC指南就在汇总Y90循证医学证据基础上，对Y90做出了高级别推荐。总体而言，手术和肝脏移植仍然是当前HCC的首选治疗方案。

张琳教授述评

导致美国与欧洲对Y90微球技术推荐程度不一的主要原因为不同地区开展Y90治疗的时间普遍性与证据强度不一致，基于各自地区的循证医学证据推荐Y90微球治疗。但总体而言，Y90技术在国际上已应用接近20年，其疗效和安全性已经得到国际广泛认可，并纳入了最新BCLC指南。

目前我国指南对Y90微球治疗的推荐级别不高，主要是因为国内暂无更多数据支撑我国肝癌患者接受Y90 SIRT治疗。期待未来我国学者积累更多的数据和证据，以提高Y90 SIRT在我国肝癌中的循证医学证据等级和指南共识推荐地位。

美国将Y90的评估与治疗放在同一天进行，得益于药物生产、转运流程以及诊疗流程的简化。而欧洲与我国诊疗流程接近，以我们中心为例，评估与接收Y90 SIRT的治疗间隔为1周。但我们也治疗了数例首日评估和第二天即接受Y90微球治疗的肝癌患者，所有患者均未见明显安全性问题。若国内能够进行Y90量化生产和转运，我相信在优化流程的基础上，也可实现一天之内对患者完成评估与治疗，从而进一步增加患者的便捷性，减少患者的经济负担。

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早期或中期HCC患者接受立体定向全身放射治疗是否有作用？

Riad Salem教授：我们推荐基于多学科协作（MDT）治疗HCC。Y90是从肿瘤内部进行的放射治疗，而立体定向放射治疗（SBRT）是从体外进行的放疗。我们知道Y90和放射治疗对这些类型的肿瘤有效；接下来需要明确的是哪些肿瘤选择用Y90治疗，哪些选择SBRT治疗。肿瘤放疗学应该是MDT的一部分，通过MDT为患者决定最佳治疗方案。当然，从技术角度来看，Y90在肝脏的许多区域仍具有挑战性，SBRT可能会发挥更好的治疗作用，反之亦然。

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医学界对Y90 SIRT有什么常见的误解吗？

Riad Salem教授：只有少数医学中心能够重现出色的疗效数据，这一观点是错误的。Y90 SIRT可以在许多医学中心进行，疗效已在多个非常著名的机构中得到验证，由于患者人群适应证选择的优化，疗效数据越来越好。

另一种误解是，患者在治疗后会出现肝功能失代偿或肝功能异常。当选择合适的患者（即选择Child-Pugh A和部分Child-Pugh B7患者）时，患者的肝功能将保持稳定，并能够在出现疾病进展时接受系统治疗。

还有一种误解，合并门静脉癌栓的HCC患者不应考虑选择Y90治疗。实际上，在门静脉癌栓且无转移的HCC患者中，Y90显示出非常好的安全性和有效性。它能够为患者选择手术切除和移植进行桥接，这是全新的概念，因为Y90对HCC肿瘤和门静脉癌栓具有非常强的细胞毒性作用。在合并门静脉癌栓的HCC患者中，可选择在系统治疗之前应用Y90治疗。

张琳教授述评

国内当前因Y90 SIRT开展还不普遍，患者或其他医生对Y90技术存在质疑，甚至带着挑剔的眼光来看待这项新技术，是可以理解的。同时Y90微球的治疗费用昂贵，部分患者无法承担。但从我们中心接受Y90 SIRT治疗的100余例肝癌患者看，总体效果理想。需要提醒大家的是，要重视术前评估、治疗和随访全流程的科学管理，如此Y90 SIRT的疗效、安全性可以得到保证。

目前我国仅少数医疗中心能够开展Y90 SIRT治疗，相信随着未来Y90技术的普及，更多专家及患者会认可Y90 SIRT技术在肝癌治疗中的地位。

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Y90 SIRT在HCC中应用的未来研究方向是什么？

Riad Salem教授：下一步的研究方向包括当患者出现疾病进展时将Y90与系统治疗进行联合。例如，当患者接受Y90治疗后出现新发肿瘤，且无法进行移植、消融或手术切除时会发生什么？下一步是联合哪些系统疗法？

系统治疗在HCC方面已取得了重大进展，但患者在某个时间段出现了耐药性，或者即使患者在某些方面表现稳定，但也会出现了1或2处肿瘤的进展。目前认为，在这种情况下，可以考虑使用Y90等局部疗法来治疗进展性病变，同时让患者继续接受效果良好且耐受性良好的系统疗法。如此，可最大限度地减少了系统治疗的过早中断。这一点十分重要，因为HCC治疗的选择有限。

此外，还需要对Y90在合并门静脉癌栓HCC患者中的临床应用进行更多的研究。Y90的一些RCT试验试图评估在合并门静脉癌栓的晚期HCC患者中优于当时的标准治疗索拉非尼，但这些试验并没有成功地显示出生存有效性结果。

DOSISPHERE研究值得关注，其在诊断性血管造影和肺分流评估后，将门静脉癌栓和较大肿瘤患者的标准剂量测定随机分为高剂量Y90。结果显示，总生存期延长到了近150%，从大约11个月增加到26个月。这是一项引人注目的临床试验，表明尽管当前已有系统治疗，Y90对合并门静脉癌栓的HCC患者，特别是那些合并较大肿瘤的HCC患者仍具有一定作用。

Y90是一种快速发展的局部疗法，很快被临床所采用，其与系统治疗的联合应用场景令人期待。我们有信心使HCC患者的最终实现彻底治愈。

张琳教授述评

Y90 SIRT在肝癌合并门静脉癌栓患者中的疗效已经得到了证实，尤其是合并分支癌栓的患者。但当合并门静脉主干癌栓时，我们中心的经验提示需在Y90微球治疗的基础上联合系统靶免治疗或外放疗，这在部分患者中能够取得较好疗效。对于肝癌合并门静脉癌栓的Y90 SIRT联合治疗方案以及序贯顺序，将成为未来肝癌治疗的突破方向。

在剂量选择方面，DOSISPHERE-01研究已证实，对符合入组标准的局部晚期肝癌患者随机化分组进行标准剂量组（靶向肝叶120 ± 20 Gy ）或个体化剂量组（靶向病灶≥205 Gy），与标准剂量法相比，个体化剂量法显著提高了局部晚期肝癌患者的客观缓解率，个体化剂量内照射疗法可能改善临床结果^[2]。为肝癌患者个体化进行剂量选择，也可能为将来的研究方向。

总结

随着Y90 SIRT循证医学证据的积累及治疗技术的普及，Y90 SIRT将作为一项新兴治疗技术造福于更广大的肝癌患者人群，为肝癌患者提供一种全新的治疗选择。

参考文献：

[1] Home M M P. Selective Internal Radiation Therapy Using Yttrium-90 in Early and Intermediate Hepatocellular Carcinoma[J]. Gastroenterology & Hepatology, 2023, 19(7).

[2] Garin E, Tselikas L, Guiu B, et al. Personalised versus standard dosimetry approach of selective internal radiation therapy in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma (DOSISPHERE-01): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial[J]. The lancet Gastroenterology & hepatology, 2021, 6(1): 17-29.