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《国际儿科学杂志》创刊于1974年，由国家卫生健康委员会主管，是中华医学会系列杂志。 ====================== 心肌炎是一种由多种因素引起的心肌炎性疾病，其病因多样，临床症状不典型，需要依靠实验室及影像检查来辅助诊断。随着技术的发展及研究的深入，检查项目以及治疗手段都有了长足的发展。本文对目前儿童心肌炎的诊治进展进行综述。 1 病原学和病理改变 心肌炎是一种由多种因素引起的心肌炎性疾病，是导致心力衰竭、心律失常、扩张性心肌病以及猝死的常见原因[1,2]。发病率约为(0.26~3)/100 000，是相对常见的心血管系统疾病之一[3]。心肌炎的临床表现多种多样，轻重不一[1]。其病理特征为心肌细胞的水肿、变性、坏死及大量炎性细胞浸润[4,5]。心肌炎的病因多样，包括病原微生物感染(病毒、细菌、真菌、原虫、螺旋体、立克次体、寄生虫等)、机体免疫反应的诱导以及某些物质的毒性作用(药物、重金属)等，其中最常见的是病毒感染。通过对心肌组织的聚合酶链式反应分析发现，常见病毒已随着时间的推移从肠道病毒(柯萨奇B组为主)、腺病毒逐渐转变为细小病毒、人类疱疹病毒6型等[1,5]。 多数病毒感染的损伤机制为病毒感染机体后所诱导的免疫反应以及病毒的直接侵袭作用。部分病毒有着独特的作用机制，如细小病毒B19，通过攻击冠状动脉和小血管的内皮细胞，导致血流动力学改变，从而使心肌损伤[6]。近几年出现的新型冠状病毒对血管紧张素转换酶-2具有较高的亲和力，因为心脏的血管内皮细胞上存在着血管紧张素转换酶-2，故心脏是受累器官之一，常表现为心肌炎[1,7,8]。但是有关新型冠状病毒的损伤机制尚不明确，病毒直接损伤心肌细胞、全身的炎症反应、干扰素介导的免疫反应、Th1和Th2介导的细胞因子风暴及组织缺氧等是可能的损伤机制[9]。由于新型冠状病毒mRNA疫苗的广泛接种，疫苗接种后出现心肌炎病例陆续报道，其中青少年(16~18岁)发病率最高，男性多于女性，症状通常在接种疫苗后1周内出现，多数患者在接种第二剂疫苗后出现，后者临床表现较轻微[10,11,12]。 心肌炎的临床过程大致可以分为三个阶段，第一阶段(急性期)：病毒侵入人体后，感染心肌细胞，NK细胞的杀伤及心肌细胞的坏死致使病毒颗粒入血，与Toll样受体结合，活化巨噬细胞，活化后的巨噬细胞刺激各种炎症细胞，分泌细胞因子IL、TNF、IFN等杀伤病毒；第二阶段(亚急性期)：若第一阶段炎症反应剧烈，病程进展，单核细胞开始浸润，细胞免疫被激活来进一步杀伤病毒；第三阶段(慢性期)：若炎症反应继续，心肌细胞纤维化、增生肥厚，逐渐进展为慢性心肌病[5]。 2 临床表现 心肌炎的临床表现多样，轻重不一。从轻微症状(如胸痛、心悸、乏力、腹泻等)到严重症状(如心力衰竭引起的水肿、少尿、致死性心律失常、阿-斯综合征、心源性休克等)均可出现。由于个体差异的存在，部分患儿病情进展迅速，呈暴发表现；部分患儿呈慢性病程，最终进展为扩张型心肌病[5]。Ammirati等[13]研究表明入院时最常见的临床表现是胸痛。由于胸痛这一症状与急性冠脉病变引起的心肌梗死表现相似，但治疗方法迥异，前者以静脉用丙种球蛋白(IVIG)和糖皮质激素为主，后者以溶栓为主，临床上需要加以鉴别[14]。 暴发性心肌炎是心肌炎的一种严重类型，起病急骤，进展迅速，短时间内出现血流动力学改变，通常在2~3 d内出现心力衰竭、致死性心律失常以及心源性休克，因此严重者需要及时给予正性肌力药物和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持[15,16]。暴发性心肌炎在组织学与病理学上与普通型心肌炎并无差异，其多为临床诊断，常常以进行性心功能下降，严重的双室收缩功能障碍和高病死率为特征[15,17]。值得注意的是，暴发性心肌炎发病前2周内多有感染病史，因此早期识别非常重要[15]。有研究表明，暴发性心肌炎多见于儿童，病死率较高，致死原因为严重的心律失常(室性心动过速、Ⅲ°房室传导阻滞)和严重的心功能不全(肺水肿、肺出血)[18]。 3 并发症 因为心肌细胞的炎性水肿、坏死以及后期残留的瘢痕组织会使心肌易感性增强，所以心律失常的发生率较高[19,20]。儿童心肌炎出现致死性心律失常的概率相对较低，但一旦出现，病死率较高[16]。除了心肌细胞的炎性水肿及瘢痕组织的形成，心肌炎症所致的严重的血流动力学损害以及部分药物的不良反应也是心律失常不可忽视的因素。 心肌炎急性期常见的心律失常有窦性心动过速、房性心动过速、房性期前收缩、室性期前收缩、束支传导阻滞、房室传导阻滞以及室性心动过速、室颤等[16,20]。若病情持续进展，有可能演变成慢性心肌炎(扩张型心肌病)，其中炎性心肌病表现为心脏进行性扩大、左室收缩功能持续减低、肌钙蛋白持续升高，预后很差。 4 辅助检查 为了能够及时有效地观察患儿目前状况并且判断预后，需要对其进行有效的监测，如心肌损害的相关酶学指标、心电图、动态心电图、超声心动图、核素成像、心脏核磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)，必要时还要进行心内膜活检(endomyocardial biopsy，EMB)。虽然EMB为心肌炎诊断的金标准，但由于其为有创操作，且检出率不高(可能与取材时机及部位有关)，目前临床较少应用[21]，2018年中国儿童心肌炎诊治共识已经不再把它作为主要依据之一。CMR是目前诊断心肌炎无创、实用且特异性很好的金标准，可以定位组织损伤，应用较广泛[22]。根据CMR定位活检取材部位，可能会提高EMB的阳性检出率。 多项前瞻性研究发现部分micro-RNA(miR-208、miR-21)在心肌炎患者中有着显著的变化，可能会成为心肌炎诊断的新的标志物[23,24]。 5 诊断 心肌炎诊断的主要指标：(1)心功能不全、心源性休克或心脑综合征；(2)心脏扩大；(3)肌钙蛋白Ⅰ或T、肌酸激酶同工酶升高伴有动态变化；(4)显著的心电图变化(以R波为主的2个或者2个以上主要导联的ST-T改变持续4d以上伴动态变化或者新近发现的心律失常)；(5)CMR呈典型的心肌炎表现。次要指标：(1)前驱感染史；(2)胸闷、胸痛、心悸、乏力等症状(至少2项)；(3)乳酸脱氢酶或者谷草转氨酶升高；(4)心电图轻度异常(尚未达到主要指标的标准)；(5)抗心肌抗体阳性。诊断标准：(1)心肌炎：符合主要指标≥3条或者主要指标2条加上次要指标≥3条，并除外其他疾病，可临床诊断心肌炎；(2)疑似心肌炎：符合主要指标2条或者主要指标1条加次要指标2条或者次要指标≥3条，并除外其他疾病，可临床诊断疑似心肌炎[5,25]。 暴发性心肌炎的诊断多为临床诊断，有前驱感染病史，起病急骤，很快出现血流动力学改变及心功能不全的表现，即可诊断[26]。 6 治疗 6.1 一般治疗 心肌炎患儿一个月内要绝对卧床，3~6个月内应该限制剧烈运动，以减轻心脏负担。严格控制输液速度及输液量，防止血液循环中的液体总量过多增加心脏前负荷。同时需要应用维生素C、磷酸肌酸钠、辅酶Q10、左卡尼汀、1.6-二磷酸果糖等药物营养心肌。 6.2 对症治疗 根据不同的病因采取针对性的治疗策略，有血流动力学损害的患儿给予正性肌力药物及血管活性药物，必要时给予呼吸循环支持(如ECMO)。ECMO使用的适应证：(1)心脏指数(CI)<2 L/(m2·min)、左心射血分数<40%~45%、左室短轴缩短率<26%；(2)持续性组织低灌注，如神志改变、心率加快、四肢湿冷、代谢性酸中毒(pH<7.15，BE<－5 mmol/L，乳酸>4.0 mmol/L)，呈进行性加重，尿量<0.5 ml/(kg·h)，毛细血管再充盈时间>3 s，中心静脉氧饱和度<50%；(3)持续性低血压：低于同年龄、同身高组血压的两倍标准差；(4)在大剂量血管活性药物/正性肌力药物的作用下仍存在低血压，持续3 h以上；(5)反复出现心室颤动、Ⅲ°房室传导阻滞等严重心律失常，应用抗心律失常药物或临时起搏器仍不能有效维持循环者；(6)心脏骤停患儿经心肺复苏15 min仍不能维持自主循环者[27]。ECMO的应用使心脏得到休息，通过降低心肌壁的张力、增加冠脉的灌注压、恢复心脏传导以及提供足够的全身灌注来促进心室肌的恢复。在应用ECMO期间，可适当减少正性肌力药物的剂量，防止急性期心肌超负荷[28]。 对于有心力衰竭的患儿，常应用利尿剂以降低心室的充盈压力，血管紧张素转换酶抑制剂以降低外周血管阻力，β受体阻滞剂以改善左室功能[13]。多巴酚丁胺可增强心肌收缩力，降低外周血管阻力及肺动脉压力，但其具有致心律失常作用，且易产生耐受性，因此慎重应用[6]。螺内酯对Ⅲ级、Ⅳ级慢性收缩期心力衰竭患儿有益[6,14]。由于心肌炎时心肌易感性增高，治疗剂量的洋地黄可诱发严重的室性心律失常，故应用时需减量，且用药期间动态监测心电图及血清钾离子水平。在急性期，不推荐应用地高辛，因为能增加心肌耗氧而加重心肌损伤[2]。对于合并心律失常的患儿，应根据心律失常的类型采取相应的治疗策略，如常用胺碘酮治疗室性心律失常，因为胺碘酮几乎没有负性肌力作用[29]。对于完全性房室传导阻滞，常常需要植入临时起搏器以帮助患儿恢复正常的心律[2]。糖皮质激素的应用存在争议，因为其具有免疫抑制作用，病程早期易导致病毒大量复制，加重病情[17,19]；但同时也具有膜稳定作用，可用于心脏传导阻滞合并心力衰竭的治疗，因此糖皮质激素的应用时机需严格把握[13,30]。静脉用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)同样存在争议，有研究认为，IVIG不仅具有抗病毒作用，还可通过抑制炎症细胞因子发挥抗炎作用[31]。已知负性肌力作用由多种促炎因子诱导产生一氧化氮而引起，故IVIG可以减弱负性肌力作用，降低患儿的病死率，改善左室功能，提高暴发性心肌炎患儿的生存率[31]。但也有研究认为IVIG的应用与生存率的改善并无直接关系[32]。造成争议的原因可能是不同研究的对象病情轻重不同以及IVIG的使用剂量不同造成的[26]。因此，需要更多回顾性研究来进一步验证IVIG的疗效，并不推荐常规应用[2]。最近一项关于儿童暴发性心肌炎治疗的研究中，IL-1受体拮抗剂显示出起效快、安全性高的特点，但该研究样本量较小，今后需要大规模的临床研究进一步验证，这有可能成为儿童心肌炎的一种新的治疗手段[33]。 7 预后 心肌炎的预后与心肌炎的类型、血清生化指标、心脏电生理与结构的改变相关。暴发性心肌炎早期病死率较高，但长期预后较好[26]。巨细胞性心肌炎预后较淋巴细胞性及嗜酸性粒细胞性心肌炎差[26]。在生化指标方面，心肌酶谱的持续性增高、中性粒细胞及血小板的持续性减低、肌红蛋白的进行性增高提示预后不良[26,34]。在电生理方面，QRS波宽度大于120 ms、疾病晚期出现心律失常提示预后不良[20,35]。在心脏功能方面，左室射血分数的降低与不良预后有关[34]。在心脏结构方面，CMR中出现较大范围的晚期钆元素延迟强化提示预后不良[20]。 8 总结 引起心肌炎的病因很多，临床症状不典型，很多是心外表现为主；出现严重的心律失常是儿童猝死的常见原因，以室性心动过速为主。心肌炎与炎症介质介导的心肌变性、坏死有关，IVIG和糖皮质激素在理论上有效，但是后者的不良反应较大，因此选择适应证和时机很重要。心肌炎的预后与发病急缓、心肌炎类型、治疗药物的时机以及剂量都有关系。早期识别、限制输液速度和剂量、针对病原治疗和及时对症治疗(包括必要的生命支持)十分重要。 参考文献（略） |
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