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小塔常在某些帖子上看到过这样的字眼，比如“个性化医疗时代的到来：孟德尔随机化研究引领医学创新”、“基因决定健康：孟德尔随机化研究揭示疾病奥秘”、“孟德尔随机化研究：医学界的未来已经到来”。小塔虽然一直知道比较火，但没想到已经普及到这种程度了，这种风口着实有点大啊！ 那么对我们来说，这既是机遇也是挑战啊！想要发高分文章的要求也是直线上升了，所以现在需要把握两点制胜法宝，一是选题，二是方法上的小窍门。要想让审稿专家眼前一亮，从方法设计上寻找一些小突破还是很适合！今天小塔带大家看看这样的孟德尔随机化，是不是很有诀窍呢？ 这项研究是探讨白细胞介素6（IL-6）信号转导和肺动脉高压（PAH）之间的因果关系，有意思的是，这样的研究在前期已经有过研究，但作者并不认可这样的结果，随即选择了两套遗传工具变异，并结合前期结果和公共数据，从IL-6信号传导的角度重新评估与PAH之间的遗传因果关系。整体的分析方式用了MR的所有方法，有理有据的给出了结果。是不是觉得这样的思路还有点意思，感兴趣的小伙伴可以安排上了，发文肯定超快了，也可以随时联系小塔哦！（ps：不知道怎么选题创新的小伙伴可以来找小塔哦！这里有新鲜出炉的生信热点方向，还有一大波的可复现的创新思路，感兴趣的直接来公众号后台找我噢！）。   题目：IL-6信号传导与肺动脉高压因果关系的孟德尔随机研究 杂志：Clinical and Experimental Hypertension 影响因子：IF= 12.3008 发表时间：2023年  研究背景 肺动脉高压（PAH）是一种复杂的疾病，其特征是远端肺动脉循环的进行性闭塞性血管病变。血管周围炎症被认为是PAH发生的关键因素，特别是白细胞介素6（IL-6）。最近的孟德尔随机化（MR）并不支持IL-6在IL6R、rs7529229和PAH全基因组关联研究（GWAS）中使用遗传变异对PAH风险产生影响（包括11744名欧洲个体）。因此，这项研究使用两组遗传变异工具（IV），包括来自最近MR报告和公开的PAH GWAS（包括162962名欧洲个体）的6个独立的 IL-6信号传导和34个独立的可溶性IL-6受体（sIL-6R）遗传IV，以确定IL-6 信号传导与PAH之间的遗传因果关系。 数据来源 暴露：6个IL-6信号传导和34个sIL-6R遗传IV分别通过对204402名欧洲个体的大规模慢性炎症GWAS和3301名欧洲个体的血浆蛋白质组GWAS的荟萃分析生成（表1）。 结局：PAH GWAS数据包括125个PAH病例和162837个欧洲个体的健康对照（表2）。  表1 IL-6 信号传导和sIL-6 R遗传工具变异  表2 PAH GWAS数据 研究结果 1 IL-6信号传导和sIL-6R遗传IV在PAH GWAS中没有显著多效性或异质性 PAH GWAS中6个独立的IL-6信号传导遗传IV和33个独立的sIL-6 R遗传IV的关联如表3所示，结果显示没有多效性或异质性PAH GWAS 数据集中的R遗传IV（表4）。因此，所有选定的IL-6信号传导和sIL-6R遗传变异体都可以作为MR研究中的有效IV。  表3 IL-6信号传导和sIL-6R遗传IV与PAH GWAS 的关联  表4 PAH GWAS中IL-6信号传导和sIL-6R遗传IV的多效性和异质性测试 2 IL-6信号传导从基因角度降低PAH风险 随着IL-6信号水平在遗传上增加，使用IVW（β = -3.79，β的95%CI：-6.653 – -0.935；OR = 0.023，OR的95%CI：0.0013 – 0.393；p =0.0093）和加权中位数（β = -3.41，β的95%CI：-6.051– -0.762；OR = 0.033，OR的95%CI：0.0024 – 0.467；p=0.0116）分析，降低患PAH风险（表5）。对因果效应的独立MR估计表明，随着单个 SNP对IL-6信号传导的影响增加，使用IVW和加权中位数，单个SNP对PAH的抑制作用也会增加（图1A）。每个效应大小分析表明，6个IL-6信号传导相关SNP对PAH的每个效应相似，并且没有先导IV（图2A）。MR留一敏感性分析表明，删除6个与IL-6信号传导相关的SNP中的特定SNP不会改变结果（图3A）。总的来说数据表明基因增加的IL-6信号水平与PAH风险降低之间存在因果关系。  表5 IL-6信号传导和sIL-6R与PAH的因果关系  图1 关于IL-6信号传导及其负调节因子sIL-6R对PAH因果影响的独立估计 图2 IL-6信号传导及其负调节因子sIL-6R相关SNP与PAH风险的森林图 图3 IL-6信号及其负调节子sIL-6 R SNP对PAH影响的MR留一敏感性分析 3 sIL-6R从基因角度促进PAH风险 随着sIL-6R水平在遗传上增加，使用IVW（β = 0.29，β的95%CI：0.146–0.444；OR = 1.343，OR的95%CI：1.1569–1.5588；p = 0.0001），加权中位数（β = 0.31，β的95%CI：0.093–0.521；OR = 1.360，OR的95%CI：1.0975–1.6844；p =0.0049），MR-Egger（β = 0.36，β的95%CI：0.052–0.664；OR = 1.430，OR的95%CI：1.0538–1.9416；p = 0.0286），加权模式（β = 0.30，β的95%CI：0.114–0.488；OR = 1.351，OR的95%CI：1.1203–1.6293；p = 0.0035），患PAH的风险也会增加（表5）。对因果效应的独立MR估计表明，随着单个SNP对sIL-6R 水平的影响增加，使用IVW、加权中位数、MR-Egger 和加权模式，单个SNP对 PAH的促进作用也会增加（图1B）。每个效应大小分析表明，33个sIL-6R相关SNP对PAH的每个效应相似，并且不存在先导IV（图2B）。MR留一法敏感性分析表明，删除33个sIL-6R信号相关SNP的特定SNP不会改变结果（图3B）。总之，数据表明遗传性增加的sIL-6R水平与PAH风险增加之间存在因果关系。 文章小结 总之，这项MR研究证明了基因增加的sIL-6R水平与增加的PAH风险之间以及基因增加的IL-6信号传导与降低的PAH风险之间存在因果关系。这项MR研究还是辨识度比较高，优势在于作者选择的遗传变异工具，在前人研究的基础上，使用两套遗传工具变异，进一步的增强IL-6和PAH之间的因果关系，结果也的确如作者所料更具有临床说服力。两套遗传工具，这样的思维模式我们是不是也可以借鉴一下呢！换一种疾病，联系小塔一起来试一下吧，说不定和作者一样也能发到12分＋的好杂志上哟！ |
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