【原】【脑声常谈】动物实验云课堂：浅析神经性疼痛中的神经回路相关研究

脑声常谈 2023-10-03 发布于上海

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1、PAG-RVM

PAG启动内源性疼痛调节系统并投射到RVM上。vlPAG向RVM发送谷氨酸能投射，而PAG中代谢型谷氨酸受体的持续激活可以通过调节RVM 细胞的活性来增加疼痛阈值并抑制慢性神经性疼痛。消除从vlPAG到RVM的投射可以导致神经性疼痛的产生。PAG神经元在解剖学上和功能上投射到RVM上，并对神经性疼痛小鼠发挥下降的促进作用。在化疗诱导的神经性疼痛模型中，从PAG到RVM的生长抑素神经元促进了神经性疼痛。抑制PAG-RVM投射可减弱与神经病变相关的机械和热过敏反应。PAG-RVM神经回路可以分别发挥下行抑制和促进途径，双向调控神经性疼痛的发展。

2、LC-PFC

除了蓝斑下行脊髓疼痛控制途径，在神经性疼痛模型中，LC-SC的激活降低了后肢的敏感性，并诱导了条件位置偏好。相比之下，激活LC-PFC会加剧自发性疼痛、产生厌恶情绪和增加焦虑样行为。LC-NE系统在睡眠-觉醒调节中也起着至关重要的作用。神经性疼痛被认为会严重干扰睡眠。坐骨神经结扎产生明显的热痛觉过敏和睡眠障碍。通过刺激LC神经元，PFC中NE水平的释放显著增加，这表明LC-PFC神经元的过度激活可能与神经性疼痛作用下的睡眠障碍有关。

3、LC-BLA

在CCI大鼠模型中，LC神经元可以投射到基底外侧杏仁核。LC-BLA回路的化学遗传学阻断作用消除了长期疼痛引起的焦虑和恐惧，但没有改变感知或情景记忆。表明LC-BLA通路在慢性疼痛和焦虑的共病中被过度激活，而其他通路可能独立处理与疼痛相关的认知维度。

4、VTA-NAc

从VTA到NAc的DA神经元投射是中脑奖赏回路的中心部分，一直是科学家研究疼痛神经回路的焦点。然而近年来，不同的研究对VTA-NAc DA回路参与疼痛感觉调节的理解有很大差异。在神经性疼痛模型小鼠中，投射到NAc的VTA-DA神经元的兴奋性显著降低，光遗传刺激VTA-DA神经元显著缓解疼痛。相反，在CCI小鼠的VTA-NAc DA神经元中观察到c-Fos表达升高。光遗传抑制从VTA向NAc释放的多巴胺，逆转了CCI诱导的热伤害性痛觉过敏。在某些情况下，除了DA外，VTA还释放GABA能或谷氨酸能神经元，它们介导疼痛和相关行为。在CCI疼痛模型中，VTA谷氨酸神经元的活性显著增加并投射到NAc上。抑制从VTA到NAc的谷氨酸能投射增强了疼痛耐受性，并减轻了疼痛引起的焦虑和抑郁。VTA中GABA能神经元活性的增加，进而通过抑制DA神经元活性来减轻CCI诱导的疼痛和负面情绪和动机。VTA神经元或VTA-NAc回路对疼痛感觉调节的参与存在异质性。

5、外侧下丘脑-VTA-NAc

此外，VTA还可以接收来自LH的GABA能投射，并通过靶向局部GABA能神经元来调节疼痛感知，以解除抑制多巴胺。在CCI小鼠模型，LH GABA神经元投射VTA-DA神经元持续抑制GABA神经元活动VTA地区，即间接抑制抑制性神经元活动VTA地区通过LH-VTA环路，从而增加DA神经元活动，增加NAc释放多巴胺，并最终诱发疼痛。

6、LPB-CeA

LPB的大多数GABA能输入来自CeA并受其支配。在神经性疼痛模型中，LPB神经元活性的增强与抑制性GABA能输入的减少相关，而该通路的激活会抑制疼痛行为。此外，LPB神经元还可以向CeA传递伤害性感受信息和负面情绪。在SNL模型中，LPB-CeA电位显著增加，并表现为异常的触觉疼痛。该回路的特定激活会加剧疼痛和行为问题，如睡眠障碍和神经性厌食症。由此可见，在脑回路水平上，LPB和CeA被双向调控，共同介导上游损伤信号或下游疼痛调节信息。

7、LPB-VTA

VTA是LPB的另一个下游投射目标。在慢性神经性疼痛合并抑郁状态下，LPB接收来自三叉神经脊髓尾状亚核的谷氨酸能神经元及其投射到VTA，导致VTA-DA神经元的放电活动增加。抑制这一通路可以逆转抑郁样行为，从而将慢性疼痛与共病性抑郁症“脱钩”。这一发现表明，虽然类似抑郁的行为是由神经性疼痛引起的，但抑郁和疼痛可能通过大脑中的单独控制来处理。

8、LPB-SNR-VTA-NAc

一些PBN神经元可以接收来自脊髓上游的损伤接受信号，并将其传递到中脑的黑质网状部，并可被机械激活还有热痛刺激。在SNL疼痛模型中，光遗传抑制或该通路的特异性消融可以阻断疼痛反应，这表明该神经回路传递疼痛信息，抑制该回路可能发挥一定的镇痛作用。然而，从LPB向信噪比传递的信息不仅通过GABA能神经元与VTA神经元形成直接抑制性突触连接，而且还抑制LPB-VTA神经元的自发放电，从而缓解后者对VTA-DA神经元的兴奋作用。这两种途径在结构上有所不同，但对VTA-DA神经元有抑制作用。接收LPB投射的信噪比通过直接和间接的通路支配VTA-DA神经元，诱导疼痛，进一步阐明了LPB信噪比和LPB-VTA回路调节疼痛信号传递的神经机制。

9、LHb-DRN

作为疼痛调节的一个关键目标，LHb还向中缝背侧核发送输出来调节疼痛和抑郁样行为。其中，伏隔核的5-HT能系统是疼痛处理和抑郁发病机制的重要组成部分。在CCI模型中，LHb神经元活性增加，DRN神经元活性和5-HT比值降低，并伴有抑郁样行为。通过增加DRN中的5-HT水平，LHb损伤改善了CCI模型大鼠的疼痛阈值和抑郁样行为，LHb-DRN通路活性的增加可以解释了疼痛和抑郁的共存。

10、LH-LHb

LH位于下丘脑的外侧区域。许多关于LH功能的证据都集中在对进食行为的控制上，但很少有研究关注其在疼痛调节中的作用。LHb是LH脑区对损伤刺激作出反应的主要投射区之一。最近的研究发现，LH-LHb神经回路涉及调节神经性疼痛的中枢机制。CCI诱导了神经性疼痛小鼠模型中LH脑区谷氨酸神经元和LH-LHb兴奋性神经回路的活性增加。抑制LH谷氨酸神经元或LH-LHb回路缓解神经性疼痛，而特定激活降低机械收缩阈值和热收缩延迟，LH-LHb环路可能是一个新的预防和治疗神经性疼痛的靶标。

11、PVT-CeA-PAG

在SNI大鼠中，通过神经解剖束追踪技术观察到PVT内的谷氨酸能兴奋性神经元向CeA发送投射，并作用于该核内的GABA能抑制神经元；后者依次作用于vlPAG内的谷氨酸能神经元，促进神经性疼痛信号传导。PVT-CeA-PAG通路促进了神经性疼痛信息传递，激活该通路可以降低正常动物的机械性疼痛阈值；因此，抑制该回路可以在慢性疼痛状态下有效地发挥镇痛作用。

12、PVT-vmPFC

vmPFC是皮层和皮层下网络的关键节点，在改变疼痛的意义中起着关键作用。研究发现，vmPFC接收来自PVT的谷氨酸投射，将疼痛信号转化为焦虑信号。这些研究阐明了PVT-PFC神经回路对慢性神经性疼痛诱导焦虑的调节作用，这可能成为疼痛诱导焦虑干预治疗的新靶点。由于该回路与痛觉无关，它可能与传递的不同类型的神经元有关。

13、mPFC-NAc

DA从VTA导入到mPFC，并调节小鼠的神经性疼痛相关行为。此外，PFC的一个关键输出目标是NAc。在持续性神经性疼痛的大鼠模型中，PFC的光遗传激活产生了显著的镇痛作用，并减轻了疼痛的情感症状。对NAc的投射可能介导了这种镇痛功能。

14、dmPFC-vlPAG

以往的研究主要集中在PAG-RVM下游疼痛调节回路上。mPFC也可以通过直接投射到PAG来对疼痛感知施加自上而下的重要控制。有研究表明从dmPFC到vlPAG的兴奋性下游神经通路与神经疼痛有关。在慢性神经性疼痛小鼠模型中，镇痛和抗焦虑作用是通过特定激活dmPFC-vlPAG回路产生的，而沉默或抑制该回路可促进慢性疼痛和焦虑样行为。与另一项研究的结果一致，PAG接受mPFC的谷氨能投射，vlPAG中这些谷氨能投射的激活抑制SNI小鼠同侧爪的机械和热痛觉过敏。

15、PL-ACC

mPFC接收来自皮层下区域的输入，并整合相关信息，以便传输到其他大脑区域，如PAG和NAc。此外，mPFC也广泛地投射到其他皮质层，如前扣带回。在周围神经损伤诱导的神经性疼痛小鼠模型中，投射到ACC的PL中神经元的活性显著降低。化学遗传学激活PL-ACC回路，并可以减轻小鼠的疼痛样行为。

16、ACC-NAc/VTA

NAc和VTA是中脑边缘多巴胺系统的两个关键节点。有研究报道，ACC将D2中棘神经元和GABA能神经元分别投射到NAc和VTA上，以调节神经性疼痛中的厌恶情绪。对这些投射的化学遗传学抑制诱导了条件性位置偏好，而没有调节诱发的疼痛阈值。总之，从ACC到NAc和VTA的投射介导了神经性疼痛相关的厌恶行为。

17、rACC-vlPAG

PAG还接收来自ACC的纤维投射。从前扣带回吻侧到vlPAG的谷氨酸投射的激活诱导了伤害性超敏反应和焦虑样行为。抑制该回路可以减弱SNI模型中的疼痛和焦虑行为。rACC-vlPAG通路介导神经性疼痛和疼痛诱导的焦虑。

18、BLA-mPFC-PAG

周围神经损伤改变了从BLA到mPFC的突触输入，而抑制BLA-mPFC投射会产生镇痛作用。mPFC谷氨酸能神经元投射到PAG，并支配vlPAG中的CaMKIIα阳性投射神经元和GABA能神经元。vlPAG中谷氨酸能投射的激活抑制了SNI小鼠同侧爪的机械和热伤害性敏化，抑制vlPAG降低了SNI小鼠的同侧机械阈值，从而加重了神经性疼痛。mPFC中PN的前馈抑制增强，降低了mPFC-vlPAG投射的活性，加剧了疼痛反应，而通过光遗传学促进这些投射神经元的放电具有镇痛作用。

总之，神经损伤增强突触输入抑制中间神经元BLAmPFC，这些增强突触连接调解的前馈抑制投射PFCmPAG地区及其下游目标，表明mPFC-vlPAG投射是一个完整的下游通路BLA-mPFC控制疼痛反应。从BLA到mPFC的预测对于远程恐惧记忆的编码、传递和存储也是至关重要的。持续性神经性疼痛显著影响巩固的恐惧记忆，其潜在机制可能是对mPFC投射神经元的BLA的抑制性输入增加。对巩固的恐惧记忆的恐惧反应增加通常预示着与慢性疼痛相关的焦虑和抑郁症状的后期发展。然而，BLA-mPFC脑回路是否与神经性疼痛相关的负面情绪有关还有待进一步研究。神经性疼痛背后的脑核和神经回路既复杂又大。目前，已经发现参与神经性疼痛伤害性感受调节的核几乎存在于所有的脑区，如脑干区的PAG和RVM；中脑的LH和PVT；以及大脑中的杏仁核、前扣带回和PFC。此外，一些核网络，如PAG-RVM LH-LHb，LPB-VTA，PL-ACC，当一个链接的反馈调节神经回路是异常的，整体疼痛调节平衡改变，导致疼痛的发生。此外，由于分布在不同脑核之间的神经元类型的异质性，如兴奋性谷氨酸能神经元和抑制性GABA神经元，在同一核或回路中经常发生不同甚至相反的行为结果。因此，研究与神经性疼痛相关的神经传导和分析神经活动的变化有助于进一步了解疼痛的病理生理机制，提供理论指导和相关情绪或认知障碍引起的疼痛。