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作者发现身体压力的缓解程度与慢性压力小鼠的个体对抑郁样行为的恢复力密切相关。值得注意的是，阻断压力缓解会导致类似抑郁的行为，而压力后不久提供的自然奖励会促进应激弹性。应激缓解是由奖赏相关的中边缘多巴胺神经元介导的，这些神经元在应激终止后表现出长的、持续的激活。在短暂的缓解期内，腹侧被盖区下游的回路的激活或抑制会双向调节抑郁的弹性。这些结果揭示了压力缓解在抑郁恢复力中的进化功能，揭示了解脱快感可能是生物体对抗抑郁症的一种天然韧性机制。该研究表明了一种行为策略，通过自然奖励来增强压力缓解的积极效价以预防抑郁症。
图一 压力缓解会引起一种短暂的强奖励效应 作者首先对雄性C57BL/6小鼠进行了条件位置偏好测试（CPP）。与对照组相比，小鼠对束缚缓解配对室表现出强烈的偏好，这表明抑制应激的缓解唤起了一种积极的条件反射效价状态。为了进一步探索压力缓解的奖励效应是否在不同的厌恶刺激中常见，应用了足部电击应激源。小鼠对点击配对室也表现出强烈的位置偏好。通过CPP水平测量的压力缓解的奖励效应与吗啡相近。在更宽的试管中对动物约束没有引起CPP效应，这表明应激缓解的奖励效应取决于应激源的厌恶性。作者在约束结束和引入配对室之间引入了不同的时间延迟。在抑制终止的10 min内，奖赏效应迅速减弱，表明压力缓解的食欲效应是短暂的。接下来，为了观察延长约束期是否会延长缓解的持续时间，将约束期从30 min延长到2h，腹腔内注射选择性DA D1受体拮抗剂SCH23390导致CPP后缓解减弱，表明应激缓解需要依赖D1R的DA信号机制。
图二 压力缓解与适应类似抑郁的行为相关 为了测试缓解压力弹性的潜在功能，首先研究了慢性压力后压力缓解的大小与抑郁样行为的严重程度之间的相关性在小鼠个体。小鼠首先在CPP范式中进行测试，然后慢性束缚应激（CRS）小鼠以诱导抑郁样行为。强迫游泳测试（FST）的行为绝望和糖水偏好测试（SPT）的快感缺乏症样表型表明小鼠出现抑郁样表型，而不影响矿场测试中的运动和焦虑样表型。CRS后CPP评分测量的压力缓解程度与抑郁样行为的严重程度呈显著负相关：缓解CPP评分越高的动物显示出越长的静止潜伏期和静止不动时间，SPT中较高的糖水偏好降低。为了测试压力缓解是否确实对类似抑郁的行为有效，作者采用了阈下CRS方案。然而，当在每日抑制终止后立即注射D1R拮抗剂SCH阻断应激缓解时，小鼠在阈下CRS后出现了抑郁样表型。与生理盐水注射组相比，注射SCH的小鼠在FST中不动时间增加，在SPT中对糖水的偏好更少，在运动和焦虑水平方面没有明显差异。由于应激缓解似乎是短暂的，因此作者纳入了另外两个对照组，在每日抑制终止后2小时或10 min注射SCH，发现在这些小鼠中没有诱导到抑郁样表型。结果表明，在其短暂的时间窗口内阻断压力缓解使动物更容易受到类似抑郁的行为。
图三 VTA-NAcLat和-dNAcMed DA通路的活性与压力缓解的程度相关 先前的研究表明，VTA-DA神经元在编码奖赏和厌恶情绪方面具有功能异质性，这种异质性可能由不同的下游投射来定义。在VTA-DA投射中，杏仁核和前额叶投射的DA通路编码显著性和厌恶性，伏隔核DA通路与奖赏处理密切相关，特别是DA对NAcLat和dNAcMed的投射。因此，作者应用光纤记录检测了NAcLat和dNAcMed中DA钙信号。在抑制终止时，两个终端均表现出活性的增加。且G蛋白偶联受体信号D1R可能延长DA的行动持续时间。
图四 对NAcLat或dNAcMed DA末端的光刺激可防止抑郁样表型 作者是否可以通过刺激这两种DA途径来增强缓解奖励来预防类似抑郁的行为。在一个常规的14天的CRS抑郁模型中，在缓解时间窗内光刺激不同环路。对NAcLat或dNAcMed DA终端的光刺激会产生强大的实时位置偏好，模拟了压力缓解的食欲效价。然后，在14天的CRS抑郁模型中终止每日抑制后，对这些终端进行光刺激5-10 min。对NAcLat DA末端的光刺激足以挽救行为绝望和快感缺乏症样表型，而对dNAcMed DA末端的光刺激只能逆转快感缺乏症样表型。这些结果进一步证实了VTA-NAcLat和dNAcMed DA通路在应激缓解过程中促进恢复力的作用。 该研究表明在物理压力终止时，小鼠暂时处于一个积极的效价缓解状态。这种状态取决于VTA-DA神经元的活动及其对NAcLat和dNAcMed的投射，这些神经元在缓解期间持续被激活。有趣的是，压力缓解的程度与个体对类似抑郁的行为的恢复力密切相关。抑制压力缓解可以促进类似抑郁的行为，而促进压力缓解则可以防止类似抑郁的行为。为解脱快感提供了量化的行为指标，揭示了解脱快感拥有天然抗抑郁的生理意义，解析了编码解脱快感的多巴胺亚群神经环路机制。重要的是，在压力后的关键窗口内提供自然奖励促进压力弹性，揭示了一种非侵入性的行为策略来预防抑郁。  https:///10.1016/j.neuron.2023.09.004   特别鸣谢 |
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