Alb：白蛋白 PK：药代动力学 PD：药效动力学 Vd：表观分布容积 |
“临床用药评价”公众号：低蛋白血症是危重症患者常见的病生理现象，可对高蛋白结合率的抗菌药物的PK产生影响，进而影响重症患者抗感染治疗的疗效，因此，对于高蛋白结合率的抗菌药物如何使用值得临床注意。 | 低蛋白血症是指血清总蛋白＜60 g/L或Alb＜35 g/L（成人血清白蛋白的正常值为35～50g/L）。临床用药评价公众号提示：SAFE研究将血清白蛋白<25 g/L定义为低蛋白血症，其在ICU危重症患者中的发生率为40%～50%。低蛋白血症临床表现为营养不良、消瘦水肿、恶液质等体征，是各种原因所致负氮平衡的结果。低蛋白血症的出现预示病情凶险、预后较差。 |
血浆蛋白结合率系指药物吸收入血液后，多数与血浆蛋白结合，治疗剂量的药物与血浆蛋白结合的百分率。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型与游离型。只有游离型药物才具有药物活性。当发生低蛋白血症时，使用高蛋白结合率的抗菌药物，其药物PK/PD参数会发生改变。 | | | | 头孢曲松(85%-95%)、头孢哌酮(90%)、头孢唑林(75%-85%)多西环素(93%)、替加环素(71%-89%)、米诺环素(75%)伊曲康唑(98%)、泊沙康唑(＞97%)、卡泊芬净(97%)、两性霉素 B(90%) | 蛋白结合率30%-70% (中度蛋白结合率) | 青霉素 G(65%)、替卡西林(55%)、哌拉西林(30%)头孢噻吩(55%-75%)、头孢呋辛(33%-50%)、头孢噻肟(40%)左氧氟沙星(50%)、莫西沙星(30%-50%)、环丙沙星(20%-40%)、西他沙星（46%-55%）阿奇霉素(7%-51%)、克拉霉素(42%-50%) | | 氨苄青霉素(15%-25%)、阿莫西林(17%-20%)、头孢吡肟(16%-19%)、头孢他啶(17%)、头孢匹罗(9%) |
危重症患者发生低蛋白血症的病因：(1)脓毒症、烧伤、糖尿病等使毛细血管通透性及血管内白蛋白渗漏显著增加；(2)由于应激反应或肝脏功能受损使肝脏的合成功能下降；(3)由于胃肠道功能受损导致氨基酸摄入减少，白蛋白合成减少；(4)烧伤、肾病综合征等使白蛋白排出增加。
（1）非急性期胃肠道功能破坏，氮的吸收减少，同时肝脏合成蛋白能力下降、营养不良、年龄、肿瘤等都会影响体内Alb的生成水平。（2）细菌进入血液循环，引发机体系统性炎症反应综合征，毛细血管通透性增加、大量体液进入组织间隙，Alb重新分布到组织间。结合型药物进一步解离，初始游离药物浓度增加，血浆药物因血管外分布浓度迅速下降，亲水性抗菌药物的影响更为显著（临床用药评价公众号提示：药物Vd小，更容易受细胞外水体积影响）。（3）肾病、烧伤、器官衰竭、术后引流等因素导致体内Alb排泄增多。（4）低蛋白血症时，初始的游离型药物浓度增高，体内药物清除率同步增加。（5）重症患者心脏输出量增加，肾小球滤过率增加，肝脏、肾脏对药物的清除加快，游离药物浓度降低。（6）对于肝肾功能正常的低蛋白血症患者，抗菌药物体内Vd和药物清除率增高，Cmax和AUC24 降低，最终影响抗菌药物的杀菌效果。大多数β-内酰胺类药物的蛋白结合率为中或低度，但头孢曲松的蛋白结合率高达83%～96%。危重症患者及体外模型研究发现，在低蛋白血症但肝肾功能正常的情况下，头孢曲松的分布容积和清除率明显增加。有研究发现（个案报道），ICU中低蛋白血症患者甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）感染时，单次给予常规剂量2 g的氟氯西林4 h后，血清药物浓度降至1 mg/L以下，低于MIC值，提示患者常规剂量的氟氯西林不能获得fT>MIC的达标率（>50%），蒙特卡洛模拟计算显示氟氯西林8 g持续滴注才能获得100%的fT>MIC的达标率。单环类药物中的氨曲南在健康人中的白蛋白结合率为60%，在危重症患者出现低蛋白血症时，其蛋白结合率仅为30%，药物的清除率显著增加；烧伤早期患者的药物分布容积显著增加，与血清白蛋白水平呈负相关。碳青霉烯类药物中厄他培南的蛋白结合率达到85%～95%，厄他培南常规用法1 g，qd。在一项脓毒症患者的研究中，应用1 g，qd治疗剂量的厄他培南，接近半数的患者不能获得fT>MIC达标率(>40%)。糖肽类中替考拉宁的蛋白结合率>90%。DALI研究测定了ICU患者不同剂量替考拉宁药物谷浓度的达标率后发现，替考拉宁剂量在6 mg/kg/d时才能使谷浓度达到最低有效治疗浓度，合并低蛋白血症的患者白蛋白与替考拉宁的结合率可降至71%。有研究发现，应用万古霉素治疗MRSA院内获得性肺炎的75岁以上的老年患者时，低蛋白血症组万古霉素的半衰期延长，在AUC24/MIC为250～450和450 μg/h/ml组中，严重低蛋白血症与28 d的病死率显著相关，同时万古霉素肾毒性的发生率在低蛋白血症组明显升高。利奈唑胺的蛋白结合率为31%，属于中度蛋白结合率药物，危重症患者体内游离型药物浓度的变化较健康受试者明显，特别是肾功能受损和低白蛋白血症的患者，药物的蛋白结合率明显降低。达托霉素的蛋白结合率达到90%～93%。严重低蛋白血症的烧伤患者在达托霉素治疗早期且肌酐清除率正常时，药物的分布容积及清除率较健康受试者显著升高，而Cmax和AUC24则显著低于后者。
四、低蛋白血症患者的抗菌策略
（1）浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与血液中抗菌药物的最大峰浓度有关，增加每次给药剂量或日总剂量不变，减少给药次数，提高Cmax/MIC和AUC24/MIC，可提高低蛋白血症患者体内抗菌药物的有效浓度。 （2）时间依赖性抗菌药物的杀菌效率与血液中抗菌药物最低抑菌浓度的维持时间有关，增加给药频次，持续静脉滴注或延长静脉滴注时间，提高T%＞MIC可以提高患者治愈率，降低病死率，减少住院时间。 （3）使用高蛋白结合率和部分中等蛋白结合率的抗菌药物，推荐进行治疗药物浓度监测（TDM，临床用药评价公众号提示也包括β-内酰胺类药物在内），根据监测结果调整用药剂量、给药频次和滴注时间等。 （4）时间依赖性抗菌药物给予负荷剂量后，维持剂量的选择依赖于 MIC 数值的指导，建议抗菌药物有效浓度大于MIC。持续滴注药物，随机目标浓度要求至少达到4倍MIC。 （5）浓度依赖性抗菌药物治疗需要达到的Cmax(注射结束后30min监测)是MIC 8-10倍，但接近中毒浓度的药物除外。 | 低蛋白血症患者经验性应用中/高蛋白结合率抗菌药物的推荐剂量 | | | | 氨曲南 | 2g，q8h×3次 | 增加使用频次(如 1g，q6h) | 头孢曲松 | 首次剂量增加为2g | 增加使用频次(如 1g，q8h) | 氟氯西林 | 2g | 可考虑持续滴注(8-12g，匀速滴注， q24h) | 厄他培南 | 首次剂量增加为2g | 增加使用频次(如 1g，q12h) | 万古霉素 | 首次剂量增加为20-30mg/kg | 增加剂量(如1.5g，q12h)或持续滴注(如3g，匀速滴注，q24h)，监测谷浓度在15-25mg/L | 替考拉宁 | 6mg/kg，q12h×3 次 | 3-6mg/kg，q12h；监测谷浓度＞15mg/L | 达托霉素 | 6-8mg/kg | 6mg/kg q24h |
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