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结膜黑色素细胞上皮内肿瘤 定义： 结膜黑色素细胞上皮内肿瘤（Conjunctival melanocytic intraepithelial neoplasia, C-MIN）代表了一组肿瘤性病变，从黑色素细胞增生到不同程度的不典型性，再到原位黑色素瘤。 不同的术语被用来对这些病变进行分类。“伴有和不伴有不典型性的原发性获得性黑色素细胞增生(PAM)”和“结膜黑色素细胞上皮内肿瘤(C-MIN)”被用来描述结膜和泪阜上皮内黑色素细胞肿瘤相关的形态学变化的术语，通常与黑色素沉着相关，并可评估进展为黑色素瘤的风险(见下表)。  ICD-O编码： 原位黑色素瘤 8720/2 同义词： “C-MIN”和“不典型性PAM”是用来描述该部位黑色素细胞肿瘤的同义词。较早前的术语包括“癌前黑色素肿瘤”和“前驱恶性黑色素肿瘤”。最近，又提出“不典型性黑色素细胞增生”。 流行病学： 所有这些病变最常见于中老年白人，但偶尔也会发生在色素沉着较深的个体身上，甚至发生在青少年或年轻人身上。色素性结膜病变的确切发病率很难估计。在北美，对311只PAM眼的分析中，96%的病例为白人，4%为非洲裔美国人、西班牙裔或亚裔，年龄范围为15到90岁(平均56岁)。男性和女性受影响的人数相同。 病因： 没有明确的环境因素，但不典型性结膜黑色素细胞增生最常发生在睑裂间区，提示可能与紫外线辐射有关。 发生部位： 这些病变通常是单侧的，但往往是多灶性的；它们大小不一，平均累及结膜约3小时时钟面积。在球结膜、角膜缘结膜、穹窿结膜和睑结膜的发生率依次递减。也可延伸至角膜，并可发生在泪阜。 临床特征： C-MIN/PAM的病变表现为结膜扁平，不规则的棕色斑点。色素的分布和病变的大小可能随时间而改变。色素可累及下方固有膜和周围巩膜。在罕见的情况下，不典型性C-MIN/PAM可无色素，这使得临床难以辨别。 组织病理学： 无不典型性PAM：黑色素细胞密度仅轻微增加，黑色素细胞在细胞学上仍然温和且限于基底层。罕见的情况下，基底层上方出现树突状黑色素细胞也可诊断。黑色素的增多总是在结膜的上皮层，通常累及多层角质细胞。这些特征对应于C-MIN评分系统中的1分。由于尚不清楚这种温和的病变是否真的构成克隆性肿瘤，因此将其定性为增生而非肿瘤可能更合适。 不典型性PAM：伴有异型性更高的黑色素细胞肿瘤（C-MIN评分2-5）是结膜上皮内不典型黑色素细胞增生的同义词，有可能进展为原位黑色素瘤，并最终进展为浸润性结膜黑色素瘤。不典型性PAM的特点是黑色素细胞增生，伴有不同程度的细胞不典型性和上皮内的异常扩散模式。核分裂活性、巢状、paget样播散、细胞增大、上皮样外观、核深染、核仁明显都与不典型性增加有关。不典型一般分为轻、中或重度。在一项研究中发现，轻度不典型性的细胞与正常的黑色素细胞只有轻微的差别。中度不典型性细胞表现为细胞核增大，核仁明显或上皮样改变。重度不典型性与奇异形的细胞核形状有关。不局限于上皮基底层的大量黑色素细胞增生与黑色素瘤风险增加有关。对黑色素细胞增生、巢状、paget样播散，细胞不典型性和ki67增殖指数的评分已被用于轻度，中度和重度不典型性的分层，与复发和进展有良好的相关性。也有人提出将不典型性PAM分为低风险和高风险两组。  不典型性原发性获得性黑色素细胞增生： A 一例发生在球结膜和角膜缘，表现为扁平、色素沉着不一的病变。 B 黑色素细胞水平方向增生，melan-A染色更明显。 C-MIN评分：这个建议的评分系统基于水平方向和垂直方向上皮受累程度，以及黑色素细胞不典型性的程度使用1到10的评分标准。在水平方向生长方面，只有基底样细胞为1分，分散的paget样细胞为2分，孤立的巢团为3分，融合的巢团为4分。垂直方向扩散(基底层上方延伸)评分为1分（1-50%受累）、2分（50-90%）、或3分(＞90%)。细胞不典型性的评分主要是评估三个特征，如果有的话，每个特征1分：黑色素细胞核等于或大于基底层上皮细胞、黑色素细胞胞浆等于或大于基底层上皮细胞、有核仁和/或核分裂像。总分1分为无不典型性PAM; 2-3分为轻度或中度不典型性PAM; 4-5分为重度不典型性PAM，5-10分为原位黑色素瘤。虽然这个评分系统提供了一个潜在的有用的定量方法，但它并不强制用于诊断。许多人使用重度不典型性PAM代替原位黑色素瘤，而后者在结膜中的使用存在一些争议。在目前的TNM分期指南中，原位黑色素瘤的定义是＞正常结膜上皮厚度的75%被不典型黑色素细胞取代。       C-MIN评分：根据黑色素细胞水平（放射状）播散和垂直播散（向基底层上方延伸）以及细胞的不典型性分为10分。 结膜不典型黑色素细胞病变对S100蛋白、MITF、melan-A和SOX10有免疫反应。HMB45染色呈典型的阳性。Ki-67染色可突出了增殖性。C-MIN/PAM或原位黑色素瘤延伸至固有层内结膜上皮内陷（Henle假腺体）时，不应误诊为浸润性黑色素瘤。 鉴别诊断： 与不典型C-MIN/PAM相似的病变包括结膜痣，尤其是具有交界活性的痣。单纯的结膜痣通常见于儿童或年轻人。在中年或老年患者中，基底层黑色素细胞增生缺乏上皮下成份，而更可能是C-MIN/PAM，不是痣。色素性眼表面鳞状上皮肿瘤临床上很像不典型C-MIN/PAM。 色素性结膜病变特征是细胞学上正常的黑色素细胞产生黑色素增多，但黑色素细胞数量没有增多。此内容详见结膜良性上皮性黑变病——WHO第四版眼肿瘤分类 组织学起源： 不典型C-MIN/PAM起源于结膜基底层黑色素细胞。 遗传特征： 关于C-MIN/PAM的基因改变知之甚少。BRAF p.V600E的改变发生在约40%的结膜黑色素瘤中，但一些研究表明这些病例是来源于痣的突变而不是由不典型C-MIN/PAM引起的。而25例不典型C-MIN/PAM中有2例发生了TERT启动子突变。GNAQ和GNA11突变不存在于上皮内或侵袭性黑色素瘤中。 遗传易感性： 不典型C-MIN/PAM曾报道有一例神经纤维瘤病患者，但这种关联性可能是巧合。 预后及预测因素： 多达70%的结膜黑色素瘤起源于不典型性C-MIN/PAM。无不典型下PAM与进展为黑色素瘤的风险显著增加无关。患黑色素瘤的风险取决于的不典型性C-MIN/PAM严重程度。在一项早期研究中，上皮样细胞的存在与黑色素瘤发展几率有75%的相关性。一项29例不典型性C-MIN/PAM单机构回顾性研究中根据形态学分为低风险和高风险组，分别有15%和94%的病例进展为黑色素瘤。不典型细胞学特征包括上皮样细胞，核深染和明显的核仁，这些比结构改变具有更大的预后价值（比如paget样播散）。一项活检确诊为PAM的112只眼睛的更大研究发现有11%的无不典型性PAM、26%的轻度不典型性PAM、50%的重度不典型性PAM患者复发; 13%的重度不典型性PAM(没有轻度和无不典型性患者)进展为黑色素瘤。广泛性病变也被认为有更大的进展风险。 |
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