肺癌EGFR突变患者奥希替尼耐药后，新组合疗法使肿瘤大幅缩小达54.5%！

解读耐药突变 提高生存期

肺癌EGFR突变患者奥希替尼耐药后，新组合疗法使肿瘤大幅缩小54.8%！

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奥希替尼的耐药机制

1，原发性耐药

主要原因导致原发耐药是由于缺乏靶点依赖性，这会在TKI治疗开始后的短短3个月内导致快速复发。

2，继发性耐药和药物耐受性

接受EGFRTKI治疗后，耐药细胞在基因检测无耐药性突变的前提下，（DTP）生存与逃逸细胞死亡直接相关

3，“on-target耐药性：依靠EGFR通路的耐药机制

这类耐药性一般在10%~15%的一线接受奥希替尼治疗的病人中发生。C797残基突变是最常见的EGFR通路依赖性耐药机制（约7%）。在那些接受第一或第二代EGFRTKI治疗，并且出现了EGFRT790M突变的患者，大约15%的患者会出现这种突变。其中，EGFRC797S也是最常见的一种。这里面又分C797S顺式和反式结构，

G796X或L792X是不常见的突变，但这两种突变对第一代/第二代EGFR靶向药物比较敏感。

4“off-target”耐药性：EGFR通路非依赖性耐药机制

观察到7%到15%接受奥希替尼治疗的患者出现MET扩增，而获得性HER2扩增的患者仅占2%到5%。现在已经有多种药物可用于针对MET扩增的治疗。在接受第三代EGFRTKI治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者中出现MET扩增时，使用MET/EGFR靶向药物显示出了良好的治疗效果。

EGFR下游信号通路的相关突变与奥希替尼耐药相关。奥希替尼耐药患者中，3%~7%的患者出现PIK3CA基因突变或扩增。奥希替尼治疗进展患者中，3%~5%的患者发生了与KRAS和BRAF相关的基因突变，这些突变可以重新激活RAS-MAPK通路。

此外，10%的奥希替尼治疗进展患者中出现关键致癌驱动基因的融合，包括RET、ALK、ROS1、BRAF和FGFR融合。在奥希替尼耐药的患者中，发现细胞周期蛋白调节因子的相关突变，如CDK4/6或CCND/E1基因扩增或CDKN2A基因丧失，和患者的预后较差相关。其他与EGFR非依赖性耐药机制包括增加β-连环蛋白信号通路的突变以及激活Notch、Stat3、NF-κB或c-Myc等相关信号通路（图1）。

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MET突变药物以往临床研究

1VISION临床试验的长期结果评估了特泊替尼治疗MET14号外显子跳跃的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。

其它已上市MET靶向药包括卡马替尼(Capmatinib，INC280)、赛沃替尼(Savolitinib）、谷美替尼等。

临床试验阶段靶向药：伯瑞替尼(bozitinib)、伯瑞替尼

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奥希替尼的获得性耐药MET突变临床研究

在MET介导的耐药患者中，有几种EGFR-METTKI联合模式正在研究中。TATTON研究中，奥希替尼的 选择性MET靶向药物赛沃替尼治疗获得性MET扩增（定义为MET基因拷贝数≥5或MET–CEP7比率≥2）ORR为33%，中位PFS为5.5个月。II期SAVANNAH研究中，纳入109例MET高表达患者（定义为IHC90 ）或MET扩增（拷贝数[GCN]≥10）（FISH10 ）。与非高表达患者相（9%）比，奥希替尼的 赛沃替尼的ORR（49%）的更高。多臂ORCHARD研究也支持TATTON试验结果，奥希替尼的＋赛沃替尼的客观缓解率为41%。

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奥希替尼获得性耐药MET突变的检测方法

了解EGFR-TKI耐药机制的关键是进行MET扩增检测。然而，关于组织NGS和FISH在MET扩增检测方面的一致性仍需要进一步研究。此外，还需要验证循环肿瘤DNA通过NGS技术进行MET扩增检测的准确性。本研究纳入了使用一、二、三代EGFR-TKI治疗后出现耐药性并出现疾病进展的患者，并对其进行了组织NGS和FISH检测。同时，我们采集了患者的血液样本，使用ctDNANGS技术对MET扩增进行分析。主要研究目标是评估组织NGS、FISH和ctDNANGS这三种不同的检测平台在MET扩增检测方面的一致性，其中FISH被视为金标准。

2021年12月至2023年3月期间，67例在四川华西医院接受组织活检患者中发现三代EGFR-TKI耐药患者（MET扩增发生率明显高于一、二代EGFR-TKI耐药患者。组织NGS与FISH检测总体一致性为83.6%（与FISH相比，组织NGS在MET扩增检测中的敏感性和特异性分别为66.7%和91.3%。对于MET局部扩增，组织NGS的敏感性为78.6%特异性为100.0%，与FISH一致性为94.6%，与FISH一致性为84.9%。与FISH相比，液体活检NGS在MET扩增检测中的敏感性为14.3%，三者均为MET局部扩增），特异性为100.0%。与FISH相比，组织NGS在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中MET扩增检测方面显示出了良好的一致性。而液体活检在MET扩增检测方面的敏感性仍需进一步优化和提高。

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INSIGHT-2临床试验

该研究旨在探索MET靶向药物特泊替尼＋奥希替尼的在既往奥希替尼的治疗进展后出现获得性MET扩增（定义为GCN≥5或通过FISH或NGS检测发现MET/CEP7比率≥2）患者的疗效。

奥希替尼的获得性耐药机制中MET扩增占比15-30%，且缺乏最佳治疗选择，临床实践仍以化疗为主要治疗手段，目前存在高度未被满足的临床需求。2022ESMO会议曾初步报道了INSIGHT2的研究结果[2]，

共有425名患者接受了入组筛查，结果显示其中153名患者MET扩增呈阳性（36%）。其中100名患者接受了治疗，其中88名患者接受了特泊替尼联合奥希替尼的治疗，12名患者接受了单独的特泊替尼治疗。治疗组中%56的患者为亚裔。研究结果表明，特泊替尼联合奥希替尼的治疗和ORR约为50%左右。单独使用特泊替尼的治疗组ORR仅为8.3%。奥希替尼联合特泊替尼的治疗能够实现快速响应和长期缓解，大部分患者在6周内出现响应，其中一半缓解患者的响应时间超过了6个月，最高ORR达到了54.5%。此外，疗效瀑布图也显示对于有脑转移的患者，联合治疗仍然能够带来一定的受益。

在最近的2023WCLC会议上，研究人员就INSIGHT2研究中随访时间大于等于9个月的患者接受特泊替尼联合奥希替尼的疗效进行了报告。共有128例患者接受了特泊替尼和奥希替尼联合治疗。

在98例经FISH检测和MET扩增的患者中，治疗有效率(ORR)为50.0%，治疗有效期中位数(mDOR)为8.5个月，无进展生存期中位数(mPFS)为5.6个月。其中，联合治疗组中有76名患者，其中52名经FISH检测和MET扩增的患者治疗有效率(ORR)为59.6%，治疗有效期中位数(mDOR)为7.3个月，无进展生存期中位数(mPFS)为6.9个月。其中，这76名患者中有来自亚洲的病人。

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结语

从该研究我们可以看到；特泊替尼＋奥希替尼的在既往奥希替尼的治疗进展后出现获得性MET扩增的ORR提升还是非常高的。需要注意的是耐药基因检测的选择尽量采用组织活检和FISH检测，而而液体活检似乎准确度不高。

END