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《Neurosurgery》杂志 2023 年10月12日在线发表美国NYU Grossman School of Medicine的Shefalika Prasad , Juan Diego Alzate , Reed Mullen ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗运动皮质脑转移瘤的疗效。Outcomes of Gamma Knife Radiosurgery for Brain Metastases in the Motor Cortex》（doi: 10.1227/neu.0000000000002716.）。
背景与目的: 研究立体定向放射外科(SRS)治疗运动皮质脑转移瘤患者的临床、影像学和生存结果。 立体定向放射外科(SRS)被认为是脑转移性肿瘤患者的标准治疗方法，具有肿瘤控制和低并发症的疗效。常规添加全脑放疗(WBRT)以防止脑内失效被认为不太有利，因为对认知与成本效益关键的不利影响，仅在选定的亚组中幸存。重要功能性大脑皮层对SRS的副作用提出了合乎逻辑的担忧。然而，先前的研究已经证明了在功能性大脑中使用SRS的安全性，尤其是在运动皮层和脑干中。 本研究对我们的患者进行了系统综述，以评估伽玛刀放射外科治疗位于大脑运动皮质的转移性肿瘤的表现和反应。 方法: 从我们的前瞻性患者登记处获得影像学和临床资料。肿瘤体积由连续影像资料获得。 我们查询了2012年至2021年间床旁（the point-of-care），前瞻性收集的纽约大学伽玛刀放射外科数据库。数据收集和存储在医院伦理审查委员会批准和患者同意的情况下进行。总共有208名患者在运动皮层中发现了279个肿瘤。其中，268个肿瘤接受了单次SRS治疗, 11个肿瘤由于不完全缓解或复发，在较晚的日期接受了重复放射外科。研究人群的特征总结于表1。 本研究的治疗剂量是根据每个病例确定的。影响剂量选择的因素包括肿瘤大小和体积、位置(运动皮质通常涉及降低剂量)、既往全脑放疗和肿瘤组织学。决定在SRS治疗前对运动皮质病变进行类固醇治疗涉及的因素包括治疗前与肿瘤相关水肿、存在的神经系统症状、与肿瘤大小较大和/或处方剂量较高相联系的预期的与治疗相关水肿（ pretreatment tumor-related edema, the presence of neurological symptoms, and anticipated treatment-related edema with larger tumor size and/or higher prescription dose.）。 定期(2-3个月)对所有患者进行随访评估。171例患者有至少1项影像学研究的完整随访数据。分析所有随访MRI的以下参数:肿瘤体积结局、病灶周围水肿的变化以及肿瘤强化模式的变化。 使用SPSS®Version 27 (IBM)进行统计分析。生存率采用Kaplan-Meier法计算。单变量显著性检验采用log-rank和Breslow。多因素分析采用Cox回归分析。 结果: 我们分析了2012年至2021年间208例运动皮质转移瘤患者接受SRS治疗的结果。共279例转移灶(0.01 cm3- 12.18 cm3，平均0.74 cm3)接受放疗。SRS边缘剂量为10 -20 Gy(平均16.9 Gy)。总体肿瘤控制率为97.8%。69例(25%)肿瘤出现病灶周围水肿。在所有肿瘤中，有6%的肿瘤存在放射副反应(ARE)，但只有1.4%的肿瘤有症状。到出现症状性ARE的中位时间为8个月。无ARE的水肿占13%。新发局灶性癫痫发作5例(2%)，新发全身性癫痫发作1例(0.3%)。36例(17%)患者表现为运动障碍。在最后随访时，32例(85%)改善或未改变，13例(41%)检查正常，10例(31%)有轻度功能障碍，9例(28%)仍有中度功能障碍。在中位8个月时，31%的患者发现新的远处脑转移灶。治疗后，人群的Karnofsky一般表现状态评分分布显示总体右移，中位生存期为10个月。偶然发现脑转移瘤的患者比出现功能障碍的患者有明显更好的生存(中位13个月vs 9个月)(P = 0.048)。无神经功能障碍，递归划分分析I类和II类，剂量<18 Gy均与显著的生存优势相关。 原发组织学为肺(n = 124)、乳腺(n = 31)、黑色素瘤(n = 29)、胃肠-结肠(n = 4)、胃-食道(n = 2)、胃-胰腺(n = 1)、胃肠-未明确(n = 3)、肾脏(n = 4)、滑膜肉瘤(n = 5)、卵巢(n = 1)、前列腺(n = 1)和未知(n = 3)。肿瘤体积从0.01 cm3到12.18 cm3不等，平均0.74 cm3。患者采用Leksell伽玛刀(Perfexion和ICON型)治疗。源剂量率在1.89 Gy/min和3.46 Gy/min之间变化。处方的边缘剂量范围为10至20Gy(平均16.9Gy)。剂量归一化到50%和80%等剂量线之间，模态处方为80%等剂量线( Dose was normalized to between the 50% and 80% isodose line, with the modal prescription being made to the 80% isodose line. )。11例患者在SRS治疗前接受了手术切除肿瘤。此外，22例患者在接受SRS治疗前接受了20至37.5 Gy的全脑放疗。在初始SRS治疗时，51例患者(25%)出现神经功能障碍。头痛26例，恶心5例，癫痫16例，出血2例，运动障碍36例，其他各种症状35例。解剖上，24例肿瘤位于运动皮质内侧三分之一，154例位于中间三分之一，34例位于外侧三分之一。14个肿瘤累及“小矮人（脑图）（the homunculus）”的多个区域。
放射副反应 在所有治疗病灶中，放射副反应(ARE)占6%，但只有1.4%有症状。93.9%的患者未见ARE。出现症状性ARE的中位时间为8个月(范围6-10个月)。只有24%的患者采用了多种治疗方式，包括皮质类固醇、贝伐单抗、维生素E、己酮可可碱或所列的各种联合治疗(表2)。
临床结果 在36例出现运动障碍的患者中，32例进行了临床随访。本组21例患者在SRS治疗前接受糖皮质激素治疗。所有32例患者的结果见下表(表3)。在最终随访中，85%有症状的患者的功能障碍得到改善或保持不变。其中13例(41%)检查正常，10例(31%)有轻度功能障碍，9例(28%)仍表现为中度功能障碍。 神经功能障碍患者的影像学结果 在出现神经功能障碍的患者中，对肿瘤和相关脑水肿进行了详细的体积描绘。32例患者中有22例出现肿瘤障碍，且至少有1次随访检查，其中39例肿瘤有影像学检查。在这39个肿瘤中，3个肿瘤体积增大，20个肿瘤体积减小，7个肿瘤体积和大小保持不变，9个肿瘤在1至10个月的治疗期间完全消失。有些肿瘤在体积减小之前表现为体积增大。大部分脑水肿的减少是在治疗后的头几个月看到的。
脑内失效、一般表现状态得分和生存 从初始SRS开始的中位随访时间为8个月，31%的患者在脑部发现了新的转移性肿瘤。SRS治疗后患者的Karnofsky表现评分(KPS)得到改善，人群的KPS分布总体右移(表4)。随着患者控制肿瘤的总体百分比的增加，KPS得到改善。整个人群的生存分析显示，SRS的平均生存期为23.1个月，中位生存期为10个月(图3)。通过单因素和多因素分析分析可能影响生存的因素(表5)。在多因素分析中，只有偶然发现运动皮质转移性肿瘤的生存期明显更好。偶然发现脑转移瘤患者(n = 100)的中位生存期明显优于出现症状和功能障碍(n = 68)患者的(分别为9个月)(P = 0.047 Breslow)(图4A)。无神经功能障碍患者(n = 127)的中位生存期显著优于有症状和神经功能障碍患者(n = 41)，分别为12个月和6个月(P = 0.014 Breslow)(图4B)。总生存期也与递归划分分析(RPA)相关。I级RPA中位生存期为9个月，II级RPA的为11个月，III级RPA的为4个月(P = 0.026 Breslow)(图4C)。辅助化疗、免疫和分子靶向治疗用于这些患者的一小部分亚组(n = 35)。虽然该组中位生存期(18个月)超过了总体生存期(10个月)，但没有达到统计学意义。当只分析接受免疫和分子治疗的患者时(n = 15)，中位生存期增加到27个月，但仍未达到统计学意义。同时评估病变体积的影响。虽然中位生存期与肿瘤体积之间没有直接相关性，但与其余人群(11个月，P = 0.04)相比，大于5 cm3的肿瘤的中位生存期(3个月)明显较低。
讨论： 转移性肿瘤以及其他位于运动皮层的放射外科靶标，由于表现出的功能障碍和相关的功能风险，对治疗提出了挑战。重要的是要努力降低这些患者的治疗并发症发病率。 手术切除作为一种选择 适合的患者接受手术切除可以逆转和稳定显著的功能障碍，可能需要不考虑危及生命的风险。Paek等分析接受手术切除治疗的208例脑转移瘤患者，得出结论，“在大多数单发或多发脑转移瘤患者（尤其是RPA [递归分区分析]I级患者）中，手术切除可逆转或稳定神经系统症状，具有治疗益处，具有显著的生存优势，且风险没有明显增加。”对于RPAIII级单发转移瘤或RPA II级多发转移的患者，应对手术进行判断，采取立体定向放射外科强化（boost）治疗可能更好。”然而，这项研究清楚地表明，运动皮层病变的RPA I级和II级患者的总生存期相等，这使得单纯基于RPA级别进行手术切除的论点不那么令人信服。 我们的做法是，对于较大的孤立性(未知原发)运动皮质转移瘤或单个病变，在快速减压可以弥补延迟初始主要的全身治疗和辅助治疗的的情况下，推荐选择性切除。这符合ASCO-SNO-ASTRO联合指南的建议。术后患者发生柔脑膜疾病(LMD)的风险增加可能对这些患者的预后产生重大影响。Barnett等报道了18例手术切除后LMD发生率为50%，SRS患者发生率为6.5% (n = 62)。多因素分析差异有统计学意义(P = 0.0024)。LMD与表现下降有关(KPS为20分)。 对于后颅窝和重要功能区皮层肿瘤，通常需要进行分快切除（ Piecemeal resection），这与LMD的发生率增加有关。Suki等报道后颅窝转移的LMD发生率为14%。在随后的一篇关于单个幕上转移性肿瘤的文章中，他们证实与SRS相比，分块切除的LMD的风险增加(HR 5.8, p 0.002)，与整体切除（en bloc resection）相比 ，SRS的LMD风险增加(HR 2.1, p = 0.21)。这些结果表明，相比选择分块切除术，在运动皮层行SRS治疗尤其有优势（ These results make the case for SRS in the motor cortex particularly strong if the alternative is a piecemeal resection）。将肿瘤体积限制在与切除和SRS两者一致的范围内，以消除选择性偏倚，再次证实了他们的结果（Restricting the tumor volume to a rangecompatible with both resection and SRS to eliminate selection bias reconfirmed their results）。 放射外科的病例 本系列的肿瘤控制率为97.8%，与Dea等(92.9%)5和Park等(90%)对运动皮层和其他重要部位病变的其他系列相一致。再加上有症状的患者只有1.4%的低风险(6%)，这些发现支持放射外科的使用。在功能性磁共振成像和皮质成像的辅助下，手术技术被用于改善该部位的手术效果。同样，SRS也可以从多模态成像中获益，包括从扩散张量图中绘制连接组图，通过优化剂量计划，帮助减少患者的副作用。在SRS治疗后的前60天，88%的患者出现肿瘤控制反应延迟，2-4个月后达到90%的峰值，并一直保持到18-24个月的第一次失效。31%的患者在12-18个月内肿瘤完全消退。在出现神经功能障碍的患者中，大多数患者的肿瘤体积和病灶周围水肿在前10个月内得到改善，85%的患者的神经功能得到相应的改善或稳定。这使得在肿块占位效应和功能方面的反应时间落在中间范围，显然无法与立即减压相竞争（This makes the timeline for response in terms of mass effect and deficit fall in the intermediate range, and clearly cannot compete with immediate decompression.）。 肿瘤体积和大分割的病例 资深作者(D.K.)先前报道过运动带病变超过9 cm3的新发和持续运动缺陷的发生率增加。在本系列中，只有24例肿瘤大于9 cm3，其中61%的患者表现为神经功能障碍，而肿瘤小于9 cm3的患者为20%。该组的总生存期也较差，中位为3个月(P = 0.04)(图4D)。恰如预期，本研究最小处方剂量与靶体积呈负相关(R = -0.314, P<0. 01)。因此，肿瘤的平均剂量为15 Gy，而较小的肿瘤为17 Gy (P P<0.001)。这具有生存意义，因为接受低于18 Gy边缘剂量肿瘤的患者中位生存期为7个月，而接受超过18 Gy的患者中位生存期为13个月(P = 0.007 Mantel-Cox)(图4E)。这一剂量阈值早前有报道，本研究再次证实了这一点。低剂量的总生存期明显下降，提出了对这些患者采用剂量递增技术进行大分割的问题。另外观察到大于5 cm3的肿瘤表现出较差的生存趋势，这可能进一步为这一决定提供信息。鉴于其他放射外科技术固有剂量正常化和剂量梯度的差异，目前的文献只能作为指导，表明高控制率，低并发症和提高中位生存期。这些研究也很难进行比较，因为治疗包括在靶标上添加边缘，这在伽玛刀放射外科队列中并不常见。Angelov等报道了两阶段伽玛刀放射外科治疗大于2厘米的脑转移，控制率为88%，ARE小于5%，中位生存期为11个月，这提供了大分割的优势;然而，真正的确认还需要等待更多的数据。与先前的报道不同，黑色素瘤组织学对生存率没有显著影响(图4F)， 可能反映了恶性黑色素瘤靶向免疫疗法的显著改善。 局限性 纵向运动检查（Longitudinal motor examinations ）没有真正标准化或按相同的时间间隔进行，并且并不总是由同一提供者执行。虽然在标记肿瘤位于运动皮层时非常小心，但这是基于MRI和脑沟回的解剖，而不是通过使用功能成像或传导束成像来丰富的。这些额外的成像方式可能有助于识别有症状患者的功能性病变，进一步阐明治疗对患者预后的影响。 此外，虽然在接受辅助靶向和免疫治疗的患者中观察到生存率增加的趋势，但这些患者仅占人群和研究时间线的一小部分。正在进行的和未来的研究将更清楚地阐明这些新疗法的影响。 结论: SRS治疗运动皮质转移瘤对大多数患者是安全的，并能有效地控制肿瘤。在神经功能障碍出现之前接受治疗的患者表现出更好的结果。 考虑到副作用低，大部分患者的肿瘤控制以及功能改善或稳定，我们得出结论，立体定向放射外科是治疗运动皮层脑转移瘤的一种安全有效的选择。结合功能影像学和基于原发组织学的更多选择性处方剂量可能为进一步改善预后提供机会。 |
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