【原】ONC206：显著延长弥漫性中线胶质瘤患者生存期

医伴旅 2023-10-16 发布于山东

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弥漫性中线胶质瘤（DMG）好发于儿童，是一种不可治愈的儿童癌症，约占颅内肿瘤2%及儿童脑肿瘤的10%～15%。该病发病高峰年龄在5-9岁左右，女孩发病率略高于男孩，预后较差，大多数患儿在一年内死亡，目前没有有效的治疗方式。

患儿的临床表现与脑干神经核团受累及脑积水有关，通常会出现类似颅内压增高的表现，如面部麻木、头晕、听力下降、头痛及呕吐。

弥漫性中线胶质瘤经常表现出能量代谢的改变，包括PI3K/mTOR通路的上调，和能量产生的改变，包括线粒体DNA拷贝数变异（CNV）。因此，由于在肿瘤发生、葡萄糖和脂质代谢、细胞生长和细胞凋亡中发挥关键作用，线粒体途径已成为药理学靶点。

ONC201已在儿科和成人弥漫性中线胶质瘤子集（NCT03295396）中表现出临床活性，无进展生存期（PFS）和持续（>2年）放射学反应几乎翻倍。ONC206是ONC201的更有效的衍生物。

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ONC206是多巴胺D2-样受体（DRD2/3/4）的选择性拮抗剂，具有广谱的抗肿瘤作用。ONC206与ONC201具有相同的核心咪啶酮结构，但具有二氟苄基取代基。亚咪啶酮针对多种癌症类型中的线粒体功能，并通过拮抗多巴胺受体D2（D2R）发挥作用和/或过度激活酪蛋白肽酶P（ClpP）的蛋白水解活性。

一项试验比较了ONC201和ONC206的相对功效，试验中ClpP表达与儿童神经胶质瘤的肿瘤分级相关，并与弥漫性中线胶质瘤中的总生存率相关。试验结果表明：

ONC201和ONC206均可降低弥漫性中线胶质瘤细胞的活力，并延长弥漫性中线胶质瘤PDX模型的存活时间（ONC201：117天，P=.01；ONC206：113天，P=.001）。ONC206的体外效力比ONC201强10倍，联合治疗对于延长体内生存期最有效（125天）。

两种药物激活ClpP都会导致肿瘤细胞代谢受损、线粒体损伤、ROS产生、综合应激反应（ISR）激活以及体外和体内细胞凋亡。与ONC201相比，ONC206对ClpP具有更高的结合亲和力。

另外，医生推荐在服用ONC206的同时服用2-DD-葡萄糖。2-DD-葡萄糖是一种吸收肿瘤细胞能量的葡萄糖，它可以增强ONC的效果。