Y染色体及相关疾病(一)

思纠 2023-10-19 发布于云南

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Y染色体是正兽亚纲类哺乳动物(包括人类和许多其他动物)的两条性染色体之一。Y染色体是决定性别的染色体。一条Y染色体有 57,227,415 bp ‎(GRCh38)，有 63个基因(CCDS)。

2022年12月1日，题为“The complete sequence of a human Y chromosome”的研究中，T2T联盟提供了来自HG002基因组（T2T-Y）的人类Y染色体的完整的62460029个碱基对序列，该版本纠正了GRCh38-Y中的多处错误，同时还增加了3000多万个碱基对，揭示了TSPY、DAZ和RBMY完整的扩增子区结构，另外，还补充了42个额外的蛋白质编码基因以及提出了异染色质区域Yq12中人类卫星1和3区块的交替模式。

在哺乳动物中，Y染色体有一个决定雄性发育的SRY基因。Y染色体只能从父亲遗传给儿子。人类和黑猩猩之间有30%的差异，Y染色体是人类基因组中快速进化的部分之一。

许多变温脊椎动物没有性染色体。如果他们有不同的性别，性别是由环境决定的，而不是基因。对其中一些动物，尤其是爬行动物来说，性别取决于孵化温度。有些脊椎动物是雌雄同体的，尽管除了极少数的鳐鱼外，它们是连续的(同一个生物体在生命的不同阶段产生雄性或雌性配子，但从不同时产生两者)，而不是同时的(同一个生物体同时产生雄性和雌性配子)。

SRY基因(OMIM*480000)由Sinclair等人首先克隆发现，将其命名为性别决定区域Y(sex-determining region Y, SRY)。SRY基因(NM_003140.3)位于Yp11.2 (chrY:2,786,855-2,787,682)(GRCh38)，其cDNA全长为828 bp，编码由204个氨基酸残基组成的SRY蛋白。

SRY是SOX (SRY-like box)基因家族的一员，能够激活睾丸发育通路。雄性和雌性的生殖腺来自共同的前体，即双潜能生殖腺(bipotential gonad)。若不存在SRY基因，生殖腺原基将发育成卵巢。卵巢产生雌激素(estrogen)，促进苗勒氏管 (Müllerian duct) 发育成子宫、输卵管、子宫颈和阴道上部；若存在SRY基因，SRY蛋白结合SOX9基因的增强子，促进抗苗勒氏管激素(anti-müllerian hormone, AMH)和类固醇激素睾酮(testosterone)分泌。AMH 破坏苗勒氏管，从而阻止子宫和输卵管的形成。类固醇激素睾酮使胎儿雄性化，刺激阴茎、雄性导管、阴囊和雄性解剖结构其他部分的形成，以及抑制乳腺原基的发育。

SRY基因突变会导致Swyer综合征，主要特点是染色体核型为46，XY，智力正常，表现为女性表型，第二性征发育欠佳，有正常女性内、外生殖器官，无睾丸或卵巢。

1905年，布林莫尔学院(Bryn Mawr College)的内蒂·史蒂文斯(Nettie Stevens)在对粉虱的研究中，确定了Y染色体是一条决定性别的染色体。

Y染色体被命名为“Y”，只是按照字母顺序跟Henking's 发现的“X”染色体。认为Y染色体因其外形与字母“Y”相似而得名的想法是错误的。所有的染色体在显微镜下通常呈现为无定形的斑点，只有在有丝分裂时才呈现明确的形状。

对于所有的染色体来说，这个形状都是模糊的X形。完全巧合的是，在有丝分裂过程中，Y染色体有两个非常短的分支，在显微镜下看起来是合并的，看起来像Y形的下降部分。

DNA长度

人类的一个细胞中的DNA分子在细胞核中被打包成46条染色体。DNA是一种天然的螺旋分子，进行超卷曲，从而占用更少的空间。利用超螺旋，这样一来，每个细胞中的30亿个碱基对就可以装进只有6微米宽的空间里。如果你把一个细胞里的DNA拼接拉伸到最大，大概有2米长，把人身上所有细胞里的DNA加在一起，长度大约是太阳系直径的两倍。

染色体

染色体（chromosome）来自希腊语 χρῶμα（色度，“颜色”）和 σῶμα（体细胞，“体”），描述了它们对特定染料的强染色。染色体是遗传物质，是基因的载体，人类的常染色体是成对存在的。人体的体细胞染色体数目为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体（autosome）；另外一对为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体（sex chromosome），男性为XY，女性为XX。

当细胞不分裂时，染色体在细胞核中是不可见的——在显微镜下也是如此。然而，构成染色体的 DNA 在细胞分裂过程中变得更紧密，染色体在显微镜下可见，此时我们可以通过显微镜观察染色体的数量和结构，来判断染色体是否正常。

染色体（chromosome）是细胞分裂时DNA 存在的特定形式，DNA 被一种称为组蛋白的蛋白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。

上图为显微镜下观察到的染色体

上图为染色体模式图

染色体整体的不同部位对颜料的着色能力不同，表现出颜色深浅不一，所以通过显微镜可以观察到每条染色体不同区域的深浅条带，这是区分23条不同染色体的基础。

Y 染色体结构

人类 Y 染色体，根据在减数分裂过程中是否发生重组划分为两类结构：拟常染色体区(pseudoautosomal regions, PARs)和男性特异性区域(male-specific region of the Y chromosome, MSY)。

PARs位于Y染色体两端，在减数分裂过程中可与X染色体发生配对重组；

PAR1的基因

PAR2的基因

MSY约占总长的95%，不参与和X染色体的配对重组，由异染色质序列(heterochromatin)、3类常染色质序列(euchromatic region)【是Y染色体最重要的功能区域，包括X转位序列(X-transposed sequence)、X 退化序列(X-degenerate sequence)、扩增序列(ampliconic sequence)】构成。该区域存在大量高度同源的长序列单位，因此频发非等位的染色体内重组。

Y染色体特有的27个编码蛋白基因(如下图)，是X染色体没有的。其中9个广泛表达；另外14种被认为是睾丸特异性的，或者主要在特定组织中表达(如在大脑表达的PCDH11Y、在甲状腺表达的TBL1Y)；剩余4种目前没有经过验证的组织表达数据。

Track 1= Y基因的位置和长度:Ensembl v86基因显示为黑色，标记的基因编码不同的MSY蛋白。轨迹2= 浅紫色=扩增区域;灰色=着丝粒;黄色=长臂Yq。轨迹3=基因生物型:该轨迹说明了每个被标记Y基因的当前ensembl生物型状态。绿色=蛋白质编码;黄色=假基因;黑色=非编码RNA。轨迹4=拷贝/异构体数:该轨迹表示每个基因在Y染色体上拥有的拷贝或异构体的数量。单份=浅粉色；多拷贝=纯色，暗红色。轨道5=X同源基因和/或X - y基因剂量敏感:该轨道显示具有X同源基因和/或已被归类为12个X-Y剂量敏感基因。深灰色=基因既是X同源基因，也不是X-Y基因剂量敏感基因;棕色=基因是X同源基因，但不属于X-Y剂量敏感基因;蓝色=基因既是有X同源基因，也是X-Y剂量敏感基因。Track 6=生物学功能:基因产物已知或潜在的生物学功能。棕色=翻译，红色=转录，粉色=精子发生，浅黄色=细胞黏附，浅绿色=生物矿化，蓝色=t细胞活化，深灰色=未知，浅灰色=脑发育，橙色=细胞分化。

Y染色体与多态性

染色体多态性是指不同个体间结构性异染色质高度重复且着色强度恒定的细微变异，通常晚复制和早聚缩，无转录活性。

在同一核型中，以Y染色体长度≥18号染色体作为大Y染色体的评定标准；

以Y染色体长度<21号染色体作为小Y染色体的评定标准；

随体柄和1、9、16号染色体次缢痕区增加以大于或等于正常两倍为标准。

有研究表明，Y 染色体长度变异与男性的生育功能有着密切关系。

刘玉霞等(2020)对121例Y染色体多态性标本进行分类及占比统计，发现本组研究数据以大Y染色体多态性为主，占58.68%；其次是小Y，占38.02%，随体异常仅占3.31%。

Y染色体多态性中大Y占比最高，占58.68%，与孙明霞等(2015)报道一致，大Y在异常人群中的检出率明显高于正常人群，有文献表明大Y主要集中在继发不孕人群中。

汪小波等(2018)研究显示，不育组多染色体多态性发生率为4.62%，略高于捐精组（3.78%），但差异无统计学意义（P>0.05）。Yqh-在不育组中的发生率(0.59%)高于捐精组(0.27%)，且差异有统计学意义(P=0.022)，其它类型变异发生率间差异无统计学意义(P>0.05)，捐精组和不育组均以D/G组染色体短臂多态性及1号、9号、16异染色质长度改变为主。

染色体多态性发生率与精子浓度的关系：随着精液精子数量减少，多态性总的发生率分别为略有升高，但差异也无统计学意义（P>0.05）。不育组中无精子症者中有16例发生Yqh-，发生率显著高于精子数量正常者（1例）和少精子症者（2例），差异有统计学意义（P=0.033，P=0.027）。

本研究结果显示多态性在精子活力、形态正常者、弱精子者、和畸形精子者组中的发生率与捐精组间的差异无统计学意义，提示染色体多态性与精子活力及形态无明显关系。

张仕岭(2006)对246例大Y进行了回顾性分析，认为大Y染色体异染色质过多，重复序列增多，产生粘性，亦可干扰位于相邻的常染色区与精子生成和发育有关基因的正常功能，造成精子生成障碍。大Y与流产是否存在因果关系，一直是个有争议的问题。有学者认为在正常群体中，大Y的发生率为13%～17%，而在同期的447对妊娠胎儿丢失夫妇的染色体检查中，大Y发生率占受检者总数的13%，两者无明显差异。但该作者认为大Y具有一定的临床效应，不能视为一种正常的多态性。

王树朝等(2011)认为大Y染色体可能引起的临床后果：对性腺、生殖器官及精子发育的影响，表现为尿道下裂、输精管缺如、小阴茎、小睾丸、隐睾、弱精子症、少精子症、无精子症、前列腺、精囊发育不良等症状；产生不良孕产史，导致流产、死胎、停产及出生缺陷儿；导致智力低下及发育迟缓等。

大Y染色体形成和作用机制：Y长度变异可能原因，一般认为Y染色体长臂远侧2/3的异染色质重复复制、缺失、易位或螺旋化程度改变可引起长臂的变异。有学者认为是由于异染色质中DNA过度重复而造成的。有些学者认为DNA的过多重复可能产生剂量效应，在某些方面与有丝分裂发生错误有关，或与基因调节及细胞分化有关，从而导致不良妊娠。

董媛等(2013)对8例小Y染色体不育患者(婚后不育1～10年)进行精液常规分析和AZF基因缺失分析，发现先证者1、2、4、5 为无精子症，精液生精细胞学分析未见各级生精细胞。行睾丸穿刺细胞学分析发现，先证者1可见少量初级精母细胞和精子细胞；先证者2未见各级生精细胞；先证者4、5穿刺发现各级生精细胞及精子。1～8先证者父亲因年龄已高，未行精液检查，均正常生育。除先证者2外，其他7例睾丸体积、质地均正常。