Nature子刊｜邵志敏教授团队：中国HER2低表达乳腺癌分子特征和临床意义

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着抗体药物偶联物（ADC）在HER2低表达乳腺癌患者疗效的确立，该患者群体越来越受到专家学者的关注。但是，HER2低表达作为一个新的领域，其异质性和分子特征尚不明确，尤其是在中国人群中，这一定程度上限制了ADC的精准治疗。2023年8月22日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在Nature Communications期刊在线发表了题为“Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer”的研究，揭示了中国HER2低表达乳腺癌患者异质性特征和临床意义[1]。小编第一时间对研究主要内容进行整理，以飨读者。

研究背景

乳腺癌是全球和中国女性最常见的恶性肿瘤，HER2是乳腺癌的主要驱动分子和治疗靶点，临床上通过免疫组化(IHC)和原位杂交(ISH)技术检测HER2状态。虽然HER2+乳腺癌患者（定义为 IHC 3+ 或 ISH+ 2+）可获益于抗 HER2 靶向治疗，但该类人群仅占所有乳腺癌的15%-20%[2]。近年来，靶向HER2的ADC药物的发展，打破了传统HER2阴阳二分类格局，刷新我们对乳腺癌亚型和治疗的认知,“HER2低表达”成功进入临床医生视野并引起极大关注。然而，作为一个新的领域，目前HER2低表达乳腺癌分子特征和异质性尚不明确，特别是中国人群。进一步明确HER2低表达乳腺癌的分子特征可能会揭示ADC药物治疗反应差异原因，有助于未来更精准选择ADC药物获益人群和治疗方案，更精准的分层管理。

研究方法

对2013年1月1日至2014年12月31日期间在复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）接受乳腺手术的所有早期原发性乳腺癌患者进行筛选，共773例符合条件的患者入组，根据存档的病理报告结果收集入组患者的HER2 IHC 评分和 ISH 状态数据。为更准确的识别HER2 低表达乳腺癌，对于既往病理结果提示HER2阴性的患者（即 HER2 0、HER2 1+ 和HER2 2+/ISH-）（N=591）进行了重新评估（图1）。重新评估后，66例患者因无既往HER2 IHC结果排除在外。最后，纳入434例HER2低表达乳腺癌、91例HER2-0表达乳腺癌，以及182例HER2+乳腺癌。对434例中国HER2低表达乳腺癌患者（433例女性和1例男性）的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组学数据进行分析。

图1 队列设计

研究结果

多组学数据集中，HER2低表达乳腺癌中ERBB2扩增率较低(4.0%)（图2左）。HER2低表达乳腺癌ERBB2的RNA和蛋白水平显著高于HER2-0表达乳腺癌，低于HER2+乳腺癌（P <0.05，Wilcoxon检验，图2中、右）。在其他数据集中，按HR状态分层后亦观察到类似结果。

图2 HER2状态亚组中ERBB2拷贝数改变(CNAs)的柱形图（左）；HER2-0表达中ERBB2 RNA (中)和蛋白质(右)水平箱形图

基因组分析显示，HER2低表达乳腺癌可见乳腺癌复发性基因突变，如PIK3CA、TP53和GATA3 ，在RNA和蛋白质水平上也可见拷贝数改变（CNA）下游影响。在转录组、蛋白质组和代谢组水平上，热图可见HER2低表达乳腺癌患者间具有异质性，并且 HR 阴性亚组中HER2 1+乳腺癌和 HER2 2+乳腺癌的差异比 HR阳性亚组中的差异更大（图3）。

图3 按HR状态和HER2 IHC评分分层的HER2低表达乳腺癌分子图谱

基线临床病理特征方面，HER2低表达乳腺癌中HR阳性患者比例高于HER2-0表达和HER2+乳腺癌（分别为 83.2%、69.2%和55.5%，P=7.8e–12，χ2检验）。HER2低表达乳腺癌患者中3期肿瘤患者比例低于HER2-0表达和HER2+患者（分别为38.3%、51.1%和68.0%，P =1.9e–10，χ2检验）。考虑到 HR 阳性和HR阴性乳腺癌分子特征和临床管理的差异性，研究者根据HR状态对患者进行分层，以明确管腔乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)中HER2低表达乳腺癌的特征，结果发现，无论HR状态如何，临床病理特征均无显著差异（表1）。

表1 根据HR状态分层的HER2低表达和HER2-0表达乳腺癌基线临床病理特征

对HER2低表达和HER2-0表达乳腺癌患者临床结局分析，中位随访6.9年发现，在整个队列（P=0.034）以及HR+队列（P=0.011）中，HER2低表达乳腺癌患者无远处转移生存期(DMFS)明显更优，在HR阴性队列中无显著差异（P=0.968）（图4a-c）。各组间总生存期（OS）无显著统计学差异。

图4 HER2低表达和HER2-0表达乳腺癌患者DMFS差异

与HER2-0表达患者相比，HER2低表达患者基底样肿瘤较少（35.2% vs. 13.8%，P=3.5e–4，Fisher精确检验），HR分层后发现仅在HR阴性亚组差异明显(69.7% vs. 96.3%, P = 0.015, Fisher精确检验)。在差异表达基因（DEG）方面，HR阴性亚组中差异表达基因更多，差异程度也更加明显，尤其是脂代谢相关基因（图5）。为更深入地了解HER2低表达乳腺癌，后续分析中纳入HER2 IHC评分，结果发现，在HR阴性亚组中，脂质代谢基因蛋白水平和脂质丰度（尤其是鞘脂）随着HER2 IHC评分的增加而增加。

图5 HR阴性和阳性亚组HER2低表达和HER2-0表达患者DEG差异

HR阴性亚组中，高达30.3%的HER2低表达乳腺癌患者为非基底样肿瘤，显著高于HER2-0表达患者（30.3% vs. 3.7%，P=0.005，Fisher精确检验）（图6a），这一比例也显著高于西方国家HR阴性HER2低表达患者的比例（30.3% vs. 16.7%，P=0.041，Fisher精确检验）（图6a）。将HER2低表达乳腺癌细分为 HER2 1+和HER2 2+/ISH–时发现，HER2 2+亚组中非基底样肿瘤比例高于HER2 1+亚组（57.1% vs. 17.8%，P =0.003，Fisher 精确检验）（图6b）。HER2 IHC 2+亚组中非基底样肿瘤的比例是西方人群的两倍多 (57.1% vs. 21.6%，P=0.010，Fisher 精确检验）（图6b），提示中国HER2低表达乳腺癌患者间异质性。

图6 HR阴性HER2低表达与HER2-0表达乳腺癌非基底样肿瘤差异

在HR阳性亚组中，与HER2-0表达乳腺癌患者相比，HER2低表达乳腺癌患者DMFS显著改善。17q改变与HR阳性HER2低表达乳腺癌患者预后较好相关。

研究结论

HER2低表达乳腺癌是一种新兴亚型，占所有乳腺癌患者的一半以上。该大规模中国多组学HER2低表达乳腺癌队列研究全面揭示了HER2低表达乳腺癌的分子特征、患者间异质性以及种族差异，并强调了HR分层的重要作用。该研究结果为未来更精确的管理HER2低表达乳腺癌提供了循证证据。

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia

CN-122925
有效期至：2024-10-17

参考文献

1. Dai LJ, Ma D, Xu YZ, Li M, Li YW, Xiao Y, Jin X, Wu SY, Zhao YX, Wang H, Yang WT, Jiang YZ, Shao ZM. Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer. Nat Commun. 2023 Aug 22;14(1):5112.

2. Loibl S, Gianni L. HER2-positive breast cancer. Lancet. 2017 Jun 17;389(10087):2415-2429. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32417-5. Epub 2016 Dec 7. PMID: 27939064.

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考