意料之外！人体里的这些小东西竟能促进阿尔茨海默病，致密屏障也挡不住

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病（AD）的发生常常与β-淀粉样蛋白（Aβ）累积、Tau蛋白缠结形成联系起来，现在更多研究也逐渐将神经炎症列为了AD发生的因素之一。不过，这些都属于大脑内部的变化，外界环境有哪些条件会潜在推动AD发展呢？

据《细胞报告》的一项研究，平时我们不太在意的真菌也可能是AD的元凶之一，尤其是某些真菌能够突破血脑屏障，并造成Aβ的积累。

已经有越来越多的研究证实，环境真菌和共生真菌能促使产生慢性炎症，例如哮喘、慢性鼻窦炎、湿疹都可能与真菌有关。白色念珠菌就是一种常见的真菌病原体，尽管它属于与人类共生的微生物，但会在免疫低下的时候造成粘膜或者血液感染。而更特殊的是，白色念珠菌还能够引起真菌性脑炎，并且常常能在AD患者以及其他神经退行性疾病患者大脑中检测到。

我们都知道大脑有一层致密的血脑屏障，可以阻挡病原体和毒素分子进入大脑，这也是很多药物分子无法在脑内发挥作用的原因。但白色念珠菌是怎么绕过血脑屏障，出现在脑组织中呢？

作者将可能性锁定在了白色念珠菌分泌的蛋白酶上，尤其是它分泌的天冬氨酸蛋白酶（Sap）可以水解人类的大多数蛋白质，这意味着血脑屏障组织中的内皮紧密连接蛋白也能被破坏。不过白色念珠菌有10种Sap，哪一些起着决定性的作用呢？

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

测试中，作者分别破坏了白色念珠菌的特定Sap，然后注射到了小鼠体内。与野生型菌株相比，Sap4-6的缺失会使大脑中真菌数量显著减少，而如果缺失了Sap1-3，小鼠大脑中则完全检测不到白色念珠菌了。其中单独破坏Sap2可以完全重现阻止真菌入脑的结果，而破坏Sap1和Sap3则会使真菌数量降低至1/8。

然而当白色念珠菌借助Sap2突破了血脑屏障防线后，这些酶仍然会继续发挥作用，“我们发现白色念珠菌会造成AD发展时的一些常见变化，”研究的通讯作者David Corry博士表示，白色念珠菌引发的炎症往往会伴随着Aβ样多肽的产生，原因就在于Sap能够水解淀粉样前体蛋白（APP）。

▲白色念珠菌分泌的Sap能够分解淀粉样前体蛋白（图片来源：参考资料[2]）

不过，这些多肽也会引起大脑免疫细胞——小胶质细胞的关注，这对后续大脑自身清除掉白色念珠菌很关键。除此之外，白色念珠菌产生的毒素candidalysin会通过另外的通路激活小胶质细胞，如果破坏了这部分通路，大脑中的真菌就无法被清除掉了。

研究者指出，这项工作或将成为理解AD发生的重要拼图，过去研究会认为大脑中的蛋白酶参与了APP的分解，并为Aβ的累积埋下了伏笔。而现在可以确认的是，这种来自真菌的外源性蛋白酶也会导致Aβ样肽产生。

研究者指出未来需要进一步评估白色念珠菌对AD发展的作用，这也可能带来全新的AD治疗策略。

参考资料：

[1] Yifan Wu et al, Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113240

[2] Brain fungal infection produces Alzheimer's disease-like changes, says new study. Retrieved October 17, 2023 from https:///news/2023-10-brain-fungal-infection-alzheimer-disease-like.html