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《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊载[1405:225-252.]保加利亚University Hospital "Pirogov"的Margarita Kamenova , Radka Kaneva , Kamelia Genova , Nikolay Gabrovsky撰写的《具有多层菊形团的中枢神经系统胚胎性肿瘤和非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤。Embryonal Tumors of the Central Nervous System with Multilayered Rosettes and Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_8.）。
2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类对中枢神经系统胚胎性肿瘤组有重要影响。对甲基组、基因组和转录组水平的分子分析可以更好地分类，识别中枢神经系统胚胎性肿瘤不同亚型的特定分子标志，并进行更精确的诊断。常规应用适当的分子检测和标准化报告不仅对充分的预后和治疗至关重要，而且对流行病学研究和寻找有效的靶向治疗也至关重要。由于这种方法，术语原始神经外胚层肿瘤-PNET被删除，并引入了一个新的临床病理实体-胚胎肿瘤与多层菊形团(ETMR)。中枢神经系统胚胎性肿瘤组还包括髓母细胞瘤、髓上皮瘤、中枢神经系统神经母细胞瘤、中枢神经系统节细胞神经母细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)及其亚型[medulloblastoma, medulloepithelioma, CNS neuroblastoma, CNS ganglioneuroblastoma, atypical teratoid/rhabdoid tumor (ATRT) and their subtypes.]。本章将主要关注ETMR和ATRT。 具有多层菊形团的胚胎肿瘤和非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤是未分化或低分化的神经系统肿瘤，起源于原始脑细胞，仅在儿童或青少年时期发展，其特点是恶性程度高，具有进袭性进化和转移到脑脊液的倾向。其临床表现与其他恶性、颅内、肿瘤性病变相似，主要取决于肿瘤的位置，颅内压升高，最终有脑脊液通路阻塞。这些肿瘤的MRI图像特征主要是重叠轴内、高细胞、异质性肿瘤，常伴有瘤内坏死和/或出血。ETMR和ATRT的治疗选择非常有限。手术很少能达到根治性切除。这种疾病的罕见性阻碍了化疗方案的制定，而患者通常的年龄严重限制了放射治疗作为一种治疗选择的应用。因此，这些未分化的恶性进袭性肿瘤的预后仍然很差，5年生存率在0 - 30%之间。 8.1背景与流行病学 8.1.1介绍 自21世纪初以来，肿瘤基因组和外显子组特征领域的大量知识导致了中枢神经系统肿瘤分类的重大变化。新的肿瘤单位已经出现，它们的分子特征已经被包括作为一个必要的和不可分割的部分，连同它们的病理形态。分类的改变也影响了CNS-PNET组的儿童胚胎肿瘤。这一趋势将在未来继续下去，因为分子研究的扩展和深化是一个持续的过程，需要创造准确的诊断，充分的分子特征，以及肿瘤治疗的客观策略。 中枢神经系统胚胎肿瘤影响儿童和青少年年龄组，被归类为由原始脑细胞产生的未分化或低分化肿瘤。它们的特点是高度恶性，进袭性发展，有转移到脑脊液的倾向，不幸的是，预后不佳。在组织学上，它们与经典的CNS-PNET相似，其特征是低分化的神经上皮细胞群、具有神经元和胶质分化表现的神经瘤和室管膜母细胞菊形团。无论它们的组织学特征和位置如何，它们都具有相似的生物学行为。 于2007年WHO分类中的3种胚胎肿瘤亚型中发现存在microRNA在19q13.42 (C19MC)位点的扩增。胚胎肿瘤具有丰富的神经瘤和真菊形团(ETANTR)、髓质上皮瘤(ME)和室管膜母细胞瘤(EBL)[Embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR), medulloepithelioma (ME), and ependymoblastoma (EBL).]。独特和共有的分子改变的存在导致了一种新的临床病理实体的鉴定，其名称包括分子改变胚胎肿瘤与多层菊形团(ETMR)，C19MC-改变。它们是2016年WHO分类中“胚胎肿瘤”部分的一部分(整个部分也包括髓母细胞瘤)。 ●胚胎肿瘤伴多层菊形团(ETMR)，C19M-Caltered ●胚胎性肿瘤伴多层菊形团(ETMR)， NOS ●其他中枢神经系统胚胎性肿瘤 ——髓上皮瘤Medulloepithelioma -中枢神经系统母细胞瘤 -中枢神经节细胞神经母细胞瘤 ●胚胎性中枢神经系统肿瘤，NOS ●非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT) -具有横纹肌样特征的胚胎性中枢神经系统肿瘤 胚胎性肿瘤的临床表现与其他恶性、颅内、肿瘤性病变相似，主要取决于肿瘤的位置、颅内压的升高和最终脑脊液通路的阻塞。 胚胎性肿瘤的影像诊断标准是MRI，但这仍然是一个挑战，主要是因为它们的发生频率低，缺乏经验和积累的知识。此外，应考虑到不同胚胎性肿瘤的影像学特征有相似之处。一般来说，这些是轴内、多细胞、异质性的肿瘤，主要发生在儿童组，主要发生在4岁以下的患者中，可以位于幕上(最常见)、小脑、脑干和脊髓。在MRI图像上，与灰质相比，这些肿瘤在T2加权图像上表现为中高信号强度的病变。它们还具有低表观扩散系数(ADC)和不同程度的对比增强(通常较弱)的对比后图像的特点。由于经常观察到肿瘤内坏死和出血，也检测到囊性成分，并且在T2加权和磁敏感加权(SW)图像上识别出血红蛋白降解产物。 胚胎性肿瘤的治疗选择非常有限。由于这些肿瘤具有侵袭性和进袭性，手术很少能实现根治性切除。虽然在大多数情况下，手术的目的是提供组织学诊断，并尽可能地减少细胞，但应该注意的是，当肿瘤位于大脑的某些区域时，手术的目的将改变为单独进行活检。这种疾病的罕见性阻碍了化疗方案的建立，而患者的通常年龄严重限制了放疗作为一种选择的应用。因此，尽管尝试了积极的多模式治疗，胚胎性肿瘤的预后仍然令人沮丧，5年生存率在0 - 30%之间。 8.1.2历史备注 “原始神经上皮肿瘤（primitive neuroepithelial tumors）”的定义是Hart和Earle在1973年对23例儿童期低级别脑肿瘤进行分析时所给出的。随后，这一组包括青少年“转移性胶质瘤(metastatic gliomas)”、小细胞胶质瘤(metastatic gliomas)、同构胶质瘤和无法分类的胶质瘤[this group included “metastatic gliomas” of adolescent, small cell gliomas, isomorphic, and unclassifiable gliomas.]。1977年，Rorke提出将所有胚胎神经上皮肿瘤归为原始神经外胚层肿瘤，包括已明确的髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、松果体母细胞瘤、室管膜母细胞瘤和髓上皮瘤[categorize all the embryonic neuroepithelial tumors under the umbrella of Primitive neuroectodermal tumors, to include the wellidentified medulloblastoma, neuroblastoma, pineoblastoma, ependymoblastoma, and medulloepithelioma.]。CNS-PNET这一名称与发生在中枢神经系统外，主要发生在软组织中的小而圆的蓝色细胞肿瘤的名称相似，因而被人们接受。随后，EWS/PNET组外周PNET与Ewing肉瘤合并。 在2007年WHO分类中，具有明确临床和病理特征的肿瘤逐渐从PNET中消失。从CNS-PNET(神经和星形细胞分化，很少有肌肉或黑色素细胞分化的肿瘤)中分离出4种组织学变异:(1)仅神经母细胞分化的CNS-PNET神经母细胞瘤;(2)中枢节细胞神经母细胞瘤，向神经节细胞成熟；(3)髓上皮瘤-再造神经管特征;(4)室管膜母细胞瘤-仅表现为室管膜分化，以室管膜母细胞菊形团为特征[Four histological variants were separated from CNS-PNET (tumor with neuronal and astrocytic differentiation rarely muscular or melanocytic): (1) CNSneuroblastoma tumor with only neuroblastic differentiation; (2) CNS—ganglioneuroblastoma, with maturation to ganglion cells; (3) Medulloepithelioma—recreates feature of neural tube; (4) Ependymoblastoma—displays only ependymal differentiation and is characterized with ependymoblastic rosettes.]。与Eberhart(2000)的描述类似，具有丰富的神经瘤和真菊形团的胚胎肿瘤被分离为没有特定名称的变体。大量儿童脑肿瘤的汇总没有显示出临床病理相关性，导致对受影响患者的准确诊断和最佳治疗存在相当大的不确定性。 在髓上皮瘤、室管膜母细胞瘤和ETANTR中发现了一个特定的分子改变(19q13.42中一个miRNA簇的扩增)，证明了创建一个新的肿瘤单位ETMR，即源自共同前体细胞的C19Ms改变。基于全基因组DNA甲基化谱在CNS-PNET上应用的研究证实了与其他胚胎肿瘤类型的关系。在323例诊断为PNET的病例中，确诊率仅为11%，其余病例的分子变化与其他儿科肿瘤相似，很大一部分CNS-PNETs可根据其分子特征重新归类为其他CNS肿瘤类型。所有这些结果都证明了将分子信息纳入WHO对中枢神经系统肿瘤分类的下一次修订。在2014年哈勒姆共识(Haarlem Consensus Guidelines)指南中，这些肿瘤因具有特定的分子改变而从其他胚胎儿科中枢神经系统肿瘤中切除。 8.1.3胚胎肿瘤伴多层菊形团(ETMR)， C19MC -改变 胚胎性肿瘤伴多层菊形团C19MC改变(ETMR)在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类(CNS)中被定义。这个新的IV级进袭性胚胎性肿瘤实体获得了新的ICD-O编码(9478/3)。 它包括大多数小儿中枢神经系统胚胎性肿瘤，如具有丰富的神经瘤和真菊形团的胚胎性肿瘤、室管膜母细胞瘤和伴有C19MC扩增或融合的髓上皮瘤。通过这种方式，ETMR与CNS原始神经外胚层肿瘤组明显区分开来，在CNS原始神经外胚层肿瘤组中，无论C19MC基因座扩增是否存在，均包括ME和EBL。 第二个分子特征于2012年被确定，即蛋白LIN28A的表达，在真正的菊形团中受到限制。作为ETMRs的诊断性肿瘤标志物，RNA结合蛋白LIN28A被证明是一个很好的候选物，因为它具有高敏感性和特异性，并且对Pre- 7 miRNAs的加工具有抑制作用。然而，值得注意的是，并非所有类似ETMR的lin28阳性肿瘤都是C19MS扩增阳性。 由于显而易见的原因，ETMR的频率尚未精确确定。肿瘤是罕见的，一些研究针对中央PNET。CNS-PNET是70万分之一。已发表的ETMR通常是单个病例或小研究系列。综述文章引用了63例(Bouali et al. 2018)，不足100例(Edmonson et al. 2015)，最多200例(Shah et al. 2018)。它们主要发生在4岁以下的儿童中，更常发生在头两年，在大的系列中两性分布平衡。 8.1.4非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT) (ICD-O 9508/3) ATRT是高度进袭性和低分化的胚胎肿瘤，具有畸胎瘤样特征，常合并横纹肌样。它们具有特征性的分子改变——SMARCB1 (INI1)失活或SMARCA4 (BRG1)失活的频率要低得多。Rorke等(1996)描述了ATRT，并于2000年将其作为单独的实体纳入WHO脑肿瘤分类。 ATRT影响3岁以下的幼儿，但在成人中也很少被诊断出来。大多数系列的中位发病年龄小于18个月。大约1-2%的儿童肿瘤中都有这种肿瘤;然而，它在新生儿中达到10% 。ATRT更常见于男性。在1岁以下儿童中，ATRT被证明是最常见的恶性中枢神经系统肿瘤，而在14岁以下儿童中，约占胚胎性肿瘤的15% 。 8.1.5其他中枢神经系统胚胎性肿瘤 一组罕见的源自神经外胚层的低分化胚胎性肿瘤缺乏上述中枢神经系统胚胎性肿瘤特有的组织病理模式或分子改变。均为IV级。这一组具有异质性，包括以下类型:A)具有一定组织学特征的肿瘤:无C19MC改变的髓上皮瘤、神经母细胞瘤或节细胞神经母细胞瘤。B)具有多层菊形团的肿瘤，但在C19MS扩增子中没有被证实的改变:它们被称为ETMR-NOS。C)组织学鉴定或遗传谱不确定的胚胎肿瘤:CNSNOS胚胎肿瘤。ETMR占脑肿瘤的1%，但14岁以下的肿瘤占13% 。CBTRUS报告的年平均发病率为每10万人0.12例。患者的平均年龄为3.5岁，无性别差异。它们在成人中也很少见。 8.2遗传学、免疫学和分子生物学 8.2.1胚胎肿瘤伴多层菊形团(ETMR)， C19MC -改变 8.2.1.1 细胞来源 ETMR起源于脑室下区域的原始细胞群。几种致癌和多能性蛋白lin28a、DNMT3B和MYCN的表达表明存在一种独特的表观遗传特征，这让人想起胚胎干细胞。 8.2.1.2基因变化 人类基因组中最大的miRNA簇位于C19MS的19q13.42位点的扩增。最早是由S. Pfister在具有丰富的神经瘤和多层菊形团的胚胎肿瘤中建立的，随后在许多研究中得到证实。被认为是最早发现的ETMR分子特性之一，C19MS扩增发生在90%以上的该肿瘤类型中，是其发生和进展的主要致癌因素。正常情况下，C19MS的表达是有限的，但在肿瘤病理中，C19MS扩增在三阴性乳腺癌、肝细胞癌、睾丸生殖细胞瘤和多发性骨髓瘤中广泛存在。它的表达在没有表观遗传沉默和拷贝数变异(CNVs)的情况下被激活。形态学诊断为EBL或ETANTR的肿瘤中，有37/40(93%)存在19q13.42位点的C19MC扩增。Nobusawa等发现，19q13.42在ETANTR、EBL和ME中扩增，但在非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤中没有扩增。 在所有肿瘤中，被称为C19MC-miRs的microRNA簇存在畸变，这是诊断的一个条件。这种改变表现为C19MS位点19q13.42的局部基因组扩增或重排。 该簇跨越100 kb，包含至少62个miRNA。该簇在激活时在父系等位基因上有印记和表达，但在大多数细胞中，它是表观遗传静默的。C19MC簇的表达是由ETMR中的易位和融合驱动的。通过这种方式，TTYH1基因被置于miRNA簇的上游，随后对该区域进行扩增。大多数C19MC +病例与TTYH1发生易位和融合，然而其他融合伙伴，如C19MC -病例中的MYO9B和C19MC +病例中的MIRLET7BHG，先前已被描述过。 C19MS(19号染色体microRNA Cluster)的检测对于了解儿童中枢神经系统胚胎肿瘤的发生机制和诊断具有重要意义。其他儿童脑肿瘤未发现C19MS改变。尽管形态变异和/或定位、基因表达和甲基化谱存在差异，但ETMR具有独特的共同分子特征，与其他胚胎肿瘤不同。 扩增可以使用荧光原位杂交(FISH)或SNP阵列、DNA甲基化阵列或下一代测序方法进行拷贝数分析。 这种特殊的分子病理表现为染色体19q13.42上几个过表达的microRNA(miR- 517a, miR-517c, miR- 520 g)的局灶性积累。有研究表明，神经上皮细胞可能被C19MC转化，因为有证据表明，胚胎期脑室祖区（the ventricular progenitor area）这些microRNA的短暂过表达会导致神经上皮细胞受损并加速成熟。尚未确定C19MC的功能作用，因为一些RNA可能抑制增殖或作为致癌基因。 最近在3例患者中发现了13号染色体上另一个扩增的microRNA簇MiR 17HG，其中2例与C19MS扩增有关。ETMR有复发性DNA拷贝数畸变。一些最常见的变化包括2号染色体的增加(70%)，1q (25%)， 6q的损失(20%)，17q的增加(10%)，7p和7q (10%)， 3q(10%)和11q (10%) 。CNVs常伴有局灶性染色体不稳定，主要在C19MC周围，导致许多断点，导致TTYH-C19MC融合扩增。 与其他癌症不同，ETMR的染色体不稳定性与TP53突变没有直接关系。如前所述，LIN28的高表达水平是所有ETMR的分子特征，其作用是调节LET-7miRNA家族的活动。属于LET-7 miRNA家族的miRNA具有肿瘤抑制功能，而LIN28A和B被认为是致癌基因。LIN 28A在干细胞中强烈表达，是阻止干细胞分化的一个因素。ETMR需要维持与神经干细胞、放射状胶质细胞相似的群体，并有助于保持神经上皮细胞的低分化。 通过LIN 28A与干细胞中表达的HMGA2 的关联，触发染色质修饰、MYCN、mTOR、TGF-b、RAS等多种信号通路的激活、细胞周期进程以及HeS5和NOTCH的上调等许多过程，这可能是LIN 28A与HMGA2 (High mobility Group A)相互作用抑制分化的结果。LIN28A激活的信号通路和分子是一个很有希望的靶点，但LIN28、DICER1和C19MC之间的相互作用仍然不确定，对它们的生物学行为和治疗效果的研究尚未完成。 其他被认为在ETMR癌变中起核心作用的通路是WNT和SHH通路，它们也可能导致ETMR中的干性。WNT通路受CTNNB1突变的影响，SHH相关基因的突变也见于ETMR ，尽管不复发。 另一个在ETMR 中活跃的主要通路是MYCN通路。据报道，与儿童年龄组的其他脑肿瘤相比，大多数ETMR中MYCN mRNA的表达显著增加。该基因位于2号染色体上，在70%的ETMR中获得。MYCN的表达也可以通过LIN28A间接调节，因为缺乏LET- 7 miRNA会导致MYCN表达上调。Let-7可以直接靶向MYCN，或者LIN28A可以间接或直接激活ras相关核蛋白(RAN)，导致aurora kinase A (AURKA)的激活和磷酸化，随后MYCN上调，这在神经母细胞瘤中得到了证。解释ETMR进袭性的一个主张是接管C19MC-LIN28A-MYCN致癌回路的扩增，最终导致ETMR转化。 DICER1双等位基因突变是在约5%的ETMR中发现的第二种遗传畸变，发生在没有miR17HG和C19MC扩增的个体中。这些突变在DICER1易感综合征中更为常见，其中RNase III结构域(对miRNA前体具有催化作用)存在一个种系突变和一个体细胞突变。 在这些肿瘤中发现的较为罕见的突变是CTNNB1外显子3的突变，在10%的患者中激活WNT信号通路，在7%的患者中激活TP53 。两者都存在于C19MC +和C19MC- ETMRs中。 8.2.2其他中枢神经系统胚胎性肿瘤 8.2.2.1 来源细胞 主流观点认为它们来源于原始神经上皮细胞。有报道称，通过暴露于活化的NRAS，它们可以在表达Olig2和SOX10的寡神经前体细胞细胞系中发生。这些肿瘤可以通过MEK抑制剂Olig2和SOX10在体内选择性消除。这为它们的细胞发生提供了另一种假说。 中枢神经系统胚胎性肿瘤的诊断基于以下主要特征:低分化胚胎细胞类型弥漫性致密生长，核/细胞质指数明显，增殖活性高，结合以下亚型的特征结构- ETMR，髓上皮瘤，室管膜母细胞瘤。 小儿胚胎性肿瘤和神经胶质肿瘤的鉴别诊断是使用特定的分子生物标志物进行的，其特点是高可靠性和可复制性: -胚胎肿瘤与多层菊形团C19MC扩增或LIN28A表达。 -不典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤SMARCB1或SMARCA4缺失。 -h3k27和G34的小儿型胶质母细胞瘤突变。 -幕上室管膜浸润C11或f95-RELA基因或L1CAM表达。 - IDH1或IDH2的成人型弥漫性胶质瘤突变。 8.2.3非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT) (ICD-O 9508/3) 非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤可在横纹肌样肿瘤易感性综合征1 (SMARCB1缺失)或横纹肌样肿瘤易感性综合征2 (SMARCA4缺失)中发生。随着SMARCB1作为肿瘤抑制基因在ATRT中的作用被发现，其表达分析被添加到常规组织病理学诊断中。通过免疫组化蛋白染色和/或基因检测筛选SMARCB1或SMARCA4双等位基因失活，这是诊断的关键标准。所有疑似ATRT的肿瘤都必须进行基因分析，因为没有基因分析就不可能做出正确的诊断。基因变化是诊断的关键因素。在2016年WHO的中枢神经系统肿瘤分类指南中，增加了SMARCB1/ SMARCA4突变与相应的核蛋白表达缺失作为诊断ATRT的必要条件。其余具有ATRT组织学特征但无突变的肿瘤应给予“具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎性肿瘤”诊断。 对癌变和诊断最重要的基因改变是SMARCB1位点22q11.2的突变或缺失。由于SMARCB1缺失的生殖细胞突变风险超过33%，因此必须对所有新诊断病例进行分子遗传学研究。SMARCA4的突变和失活很少有报道。SMARCB1和SMARCA4参与名为SWItch/SNF(SWI/SNF)的染色质重塑复合体。它们的突变是恶性横纹肌样瘤(MRTs)的特征，也是唯一复发性基因改变。SMARCB1 (INI1)的缺失被认为会导致与细胞周期、分化和细胞存活相关的基因和通路的广泛失调(。超过三分之一的SMARCB1缺陷MRT患者发现SMARCB1基因的种系突变。携带SMARCA4突变的ATRT很少被发现，但更常见的是携带种系突变。这组患者的特点是年龄较早，生存期较短，肿瘤侵袭性更强。此外，对SMARCB1突变atrt的DNA甲基化和转录组分析已经鉴定出atrt的3个主要分子亚群。这些亚组在肿瘤位置、SMARCB1突变类型、诊断年龄和总生存期方面也存在差异。国际上对ATRT分子亚群及其主要特征的共识对于未来临床试验的设计、患者分层和患者肿瘤样本的统一分类非常重要。最近进行了一项荟萃分析，并达成共识，将它们命名为ATRT-TYR, ATRT-SHH和ATRTMYC 。 根据主要的幕上(ATRT- SH -1)或幕下(ATRT - SH -2)位置，ATRT-SHH亚群进一步分为两个亚型。每个ATRT亚组具有不同的临床和分子特征，包括SMARCB1的改变和不同的激活途径。高甲基化是ATRT-SHH和ATRT-TYR的特征，而ATRT-MYC亚型是低甲基化的。酪氨酸酶在大多数ATRT- TYR亚组中高度过表达，但在其他ATRT亚组或其他脑肿瘤中则没有。因此，它可以作为ATRT-TYR病例的良好诊断标记。从遗传学上讲，在ATRT-TYR组中，常见的双等位基因SMARCB1失活类型是22号染色体的一个拷贝的全部或部分丢失，并伴随着另一个等位基因上的SMARCB1在基因中的失活(例如，点)突变。在临床上，ATRT-TYR患者是最年轻的患者组(诊断时中位年龄为12个月)，诊断时年龄在3岁以下的患者最多。大多数ATRT-TYR肿瘤位于幕下，仅约四分之一的病例位于幕上。这与主要位于幕上的ATRT-SHH和ATRT-MYC肿瘤明显不同。ATRT-SHH亚群的特点是超音hedgehog基因(SHH)和Notch通路的过表达。由于无毛鳞片同源物1 (ASCL1)的表达被证明与更有利的生存结果相关，因此这种神经元分化转录因子也可以被视为这些肿瘤的肿瘤标志物。基于基因富集通路分析，ATRT-SHH主要是一个神经分化亚群，富集参与“轴突引导通路”和“神经元系统”通路的基因。因此，正如之前报道的那样，在该亚组中过表达的所有SHH通路标记基因很可能直接或间接地被这些肿瘤中的SMARCB1缺失激活。SMARCB1的复合杂合点突变是ATRT-SHH亚群的遗传变化类型，也将其与其他两个亚群区分开来。就发病年龄(中位年龄20个月)而言，ATRT-SHH是一个中间亚组，患者平均比ATRT-MYC患者年轻，比ATRT-TYR患者年龄大。ATRT-SHH肿瘤可同时定位于幕上和幕下。DNA甲基化分析表明，在ATRT-SHH亚群中存在进一步的分子异质性，聚类分析将其分为两个亚型，与主要与幕上位置(ATRT - SH -1)或主要与幕下位置(ATRT - SH-2)相关的亚型。在ATRT-MYC亚组中，MYC癌基因的表达升高，而在ATRT-SHH组中，MYCN癌基因经常过表达。与该类别的其他肿瘤不同，ATRT-MYC和ATRTSHH肿瘤均未发现MYC或MYCN扩增。此外，在这些肿瘤中最显著的mRNA表达模式之一是由超级增强子驱动的几种HOXC簇基因的过表达。该亚型的肿瘤更多具有间质表达谱。在半数以上的此类肿瘤中，导致SMARCB1失活的典型遗传模式是覆盖数百个碱基的SMARCB1纯合子缺失，而点突变则很罕见。ATRT-MYC患者的中位年龄明显高于其他两个亚组(27个月)，这可以解释为该亚组中老年患者数量较多，而不是缺乏非常年轻的患者。尽管大多数ATRT-MYC肿瘤出现在幕上，但分析队列中的所有脊柱肿瘤都属于ATRT-MYC亚组(Ho et al. 2020)。颅外恶性横纹肌样肿瘤(MRT)和ATRT-MYC在DNA甲基化水平上的相似性最近被描述。由于肿瘤实体的DNA甲基化谱高度反映了起源细胞，因此它提出了具有共同细胞起源的问题，以及ATRT-MYC和颅外横纹肌样肿瘤的肿瘤行为是否存在相似性。最近关于ATRT-SMARCA4的研究结果表明，它们应被视为一个单独的分子亚群。ATRT-SMARCA4的RNA测序数据与基于DNA甲基化分析的聚类结果一致。SMARCB1缺失ATRT中上调的典型特征基因在该亚组中未被发现。大多数ATRT-SMARCA4肿瘤存在种系SMARCA4突变。SMARCA4突变，无论是纯合无义突变还是纯合错义突变，都会极大地影响肿瘤的甲基组。与之前的研究一致，ATRTSMARCA4的甲基化谱表现为低甲基化，类似于ATRT-MYC亚型。作为ATRT-SMARCA4的遗传特征，一些基因如EPHA5、ROCK1和FGF10在肿瘤进展中被发现上调，而其他一些基因如DMRT2在这些肿瘤中被报道下调。Ephrin正向信号通路ATRTSMARCA4富集最为显著。它对胚胎中枢神经系统的发育很重要，在胶质瘤中也发现了改变。 8.2.4新兴的分子亚型 分子病理学的进步导致儿童脑肿瘤的新变异的发现，其特征是遗传改变、组织学特征和临床表现，这可能为更好地诊断和治疗这些肿瘤指明道路。基于甲基化、RNA测序和基因表达研究，定义了几个新的亚组。其中之一是“FOXR2激活的中枢神经母细胞瘤”，由相对纯粹的CNS- pnet群体组成，富含中枢神经母细胞瘤和神经节神经母细胞瘤的变体。另一亚组为“伴有MN1改变的中枢神经系统高级别神经上皮肿瘤(CNS HGNET-MN1)”，包括星形母细胞瘤。该群体与MN1 (22q12.3)、BEND2 (Xp22.13)以及CXXC5 (5q31.2)等基因融合相关。然而，由于CNS HGNETMN1亚型的组织病理学和临床数据有限，一些未解决的术语和分级问题仍然存在。它们表现出异质的形态，在某些情况下具有星母细胞的假蕊座。需要确认MN1融合以排除主要的鉴别诊断(多形性黄色星形细胞瘤和室管膜瘤)。在一系列法国患者中，这些肿瘤的恒定组织病理学和分子特征是纤维间质和MN1融合。另一个新发现的组是“CNS Ewing肉瘤家族肿瘤伴CIC改变(CNS EFT-CIC)”。其中，通过RNA测序发现位于染色体19q13.2上的capicua转录抑制因子(CIC)与位于染色体15q14上的NUT中线癌家族成员1 (NUTM1)之间存在基因融合，而在第三例中，发现CIC发生移码突变。另一个亚组为“CNS高级别神经上皮肿瘤伴BCOR改变(CNS HGNET-BCOR)”。“CNS EFT-CIC”和“CNS HGNETBCOR”亚群与CNS- PNETt和其他组织学实体都有一些共同的特性，然而，它们的特性也是新颖的。 8.2.4.1 CNSHGNET-BCOR 与以前称为CNS-PNET的其他恶性神经上皮肿瘤相比，HGNET-BCOR没有特定的组织学特征。Sturm等从323例先前诊断为CNS- pnet的肿瘤中重新分类发现了10例CNS HGNET-BCOR。到2020年，报告的肿瘤为24例。所有病例均为平均年龄为5.5岁的儿童，以男性为主，且最常见的部位为小脑。组织学表现为弥漫性排列均匀的卵圆形或梭形细胞，有丰富的维管网。他们经常表现为血管周围的假性结节，类似于室管膜瘤和纤维突，典型的胶质分化。真实胚胎形态的存在并不常见。促使这种新结构单元释放的主要分子特征是BCOR (Bcl6基因的协同抑制因子)c端内部串联重复的存在。 激发这种新结构单元形成的主要分子特征是通过DNA和RNA测序发现的。这是10/10(100%)样本中BCL6协同抑制因子(BCOR)的帧内串联复制。有趣的是，BCOR外显子16的重复区域与最近在肾脏透明细胞肉瘤中描述的BCOR串联重复相同。其他突变，如移码和帧内缺失也被发现。核β -连环蛋白免疫反应性表明，79%的患者观察到WNT信号通路的激活，与大多数其他中枢神经系统肿瘤类型相比，BCOR的基因表达升高。在中枢神经系统HGNET-BCOR肿瘤中，BCOR转录物的高表达改变与髓母细胞瘤等其他恶性肿瘤中报道的BCOR功能丧失突变的机制不同。鉴别诊断是基于肿瘤的甲基化谱。这种肿瘤的预后通常不是很好，受影响儿童的2年总生存率约为50%。该肿瘤正在研究中，其在恶性肿瘤分类中的地位尚未确定，但它是胚胎神经上皮肿瘤还是属于间充质非脑膜上皮肿瘤。一些作者注意到其组织学外观和串联重复与透明细胞肾肉瘤相似，暗示有共同的起源。然而，最近将NS HGNET-BCOR与肾脏和软组织中的对应体进行比较发现，尽管它们的遗传特征相同，但在BCOR的3 '端存在体细胞内部串联复制(BCOR ITD)，但只有CNS HGNET-BCOR具有提示胶质细胞分化的组织学特征。它在儿童时期的发展和迄今为止描述的组织学特征，与其他儿童肿瘤相似，在所有情况下都将其定义为胚胎肿瘤。 8.2.4.2 DICER1相关肿瘤 近年来，一些中枢神经系统肿瘤的报道扩大了DICER相关肿瘤的形态变异性，其中8例为儿童，其中7例位于幕上。组织学上类似于胸膜肺母细胞瘤或其他梭形细胞瘤，部分伴横纹肌母细胞分化及软骨样成分。肿瘤进展迅速，几个月后就会死亡。报告病例诊断的遗传标志是鉴定出两个14q32缺失。常染色体显性遗传性癌症易感性综合征由于种系突变在DICER1描述。它与各种罕见的儿童和成人肿瘤发展的风险增加有关。它们包括胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤、卵巢性索肿瘤、松果体母细胞瘤和甲状腺瘤。新描述的肿瘤类型很少见，在最近更新的WHO2016年分类中没有代表，但对它们的诊断识别在临床上非常重要。在生存方面存在显著差异，CNS HGNET-BCOR肿瘤预后特征较差，而CNS HGNET-MN1和CNS NB-FOXR2肿瘤预后良好。因此，正在考虑降低中枢神经系统NB-FOXR2肿瘤患者的治疗级别。因此，cIMPACT-NOW(告知中枢神经系统肿瘤分类的分子和实用方法联盟the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy)最近审查了新的中枢神经系统肿瘤类型及其命名法。有人建议他们应纳入未来WHO对中枢神经系统肿瘤的分类。 8.3病理和细胞形态学（略）
8.4影像学和放射组学特征 8.4.1胚胎肿瘤伴多层菊形团(ETMR)， C19MC -改变 8.4.1.1位置 它们主要分布在大脑皮层(约70%)，其余分布在小脑和脑干。只有一名患者患有脊髓ETMR 。ETMR具有进袭性生长，经常引起柔脑膜播散。颅外转移很少被报道。 8.4.1.2 MRI表现 ETMR通常很大，界限清楚，在轴内病变的对比增强后图像上增强效果很差。灌注图像可能显示新生血管生成导致脑血容量增加(图8.7)。在磁共振波谱中，其胆碱水平通常高于3级和4级胶质瘤的。ETMR与神经胶质肿瘤的不同之处在于在短回波时间内存在3.4 ppm的牛磺酸峰值和3.6 ppm的肌醇峰值。ETMR的预后比髓母细胞瘤的差，脑脊液播散和神经外转移是一个负面预后因素。由于脑脊液播散相对频繁，强烈建议对这些患者进行全神经轴MR检查。 8.4.2非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT) (ICD-O 9508/3) 8.4.2.1位置 可发生于身体任何部位，多见于肾脏，称为恶性横纹肌样瘤。然而，在中枢神经系统(CNS)中检测到的比例更大(66%)，在那里它们被称为非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT) (Finetti 2020)。它们分布于整个神经系统，在大脑中以幕上为主。幕上肿瘤与幕下肿瘤的比例为4:3 。然而，根据其他文献，其中60-70%发生在小脑。脊柱被认为是一个罕见的部位，英语文献中描述了50例，但最近报告的病例有所增加。相反，颅内脊髓肿瘤可局限于髓内和髓外，有些肿瘤可浸润硬膜外组织。 ATRT通过脑脊液迅速传播，并累及柔脑膜。大约25%的ATRT表现有柔脑膜播散。描述了经脑室-腹膜分流和经血液途径转移到肺的颅外转移。通过脑脊液转移是常见的，在诊断时可能在20-30%的患者中发现。
8.4.2.2 MRI表现 非典型畸胎样横纹肌样肿瘤和胚胎肿瘤伴横纹肌样影像应包括在儿童人群中所有异质性、高细胞、轴内肿瘤的鉴别诊断中。这些肿瘤在4岁以下更为常见，患者的中位年龄为17个月。值得注意的是，这些肿瘤中有2%发生在20岁以上的患者中。这些肿瘤在36 - 52%的患者中发现于幕下，在小脑蚓部或小脑半球，其余病例位于幕上。多灶性表现和脊髓受累已被描述。肿瘤侵袭邻近骨结构的病例也有报道。 ATRT最典型的特征是其异质性。钙化和出血常出现在CT或T2加权/ SW图像上，坏死/囊性区出现在T1和T2图像上。本组肿瘤实性成分及ETMR实性成分在原生CT图像上呈高密度，在T2图像上呈等高，是其高细胞性的表现(图8.8)。由于同样的原因，肿瘤实体成分中的ADC降低。Rumboldt Z.等发现ADC值低于0.9 X 10-3 mm2/sec时，区分胚胎肿瘤与室管膜瘤和毛细胞星形细胞瘤的诊断准确率很高。ATRT的另一个MRI特征是在动态磁敏感性增强和动态增强MR灌注过程中，对比剂在血管床中保留，这表明血脑屏障的完整性相对保留。后期对比后图像中实体成分的增强相对较弱也支持了这一点。磁共振波谱显示高水平的胆碱，主要是由于肿瘤的高细胞性。经常观察到高水平的脂质和乳酸，主要是由于坏死。
非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤是非常具有侵袭性的儿童恶性肿瘤。在大约25%的患者中，在诊断时已经有柔脑膜播散，这需要在成像研究中覆盖整个神经轴。 8.5临床表现 中枢神经系统胚胎性肿瘤的临床表现是非特异性的，与其他轴内病变的表现相似。主要症状与一侧颅内压升高和另一侧局灶性神经症状有关。通常，一般的大脑症状先出现，然后局部症状叠加。最常见的症状是头痛、呕吐、视觉障碍、癫痫发作、共济失调和运动障碍。最常见的综合征是颅内高压综合征，表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。头痛通常在早晨呈弥漫性，咳嗽或打喷嚏时加重。随着梗阻性脑积水的发展，这种综合征更常见于幕下、中线或脑室内病变。梗阻性内部脑积水可逐渐发病或急性发病。急性发展是一种危及生命的疾病，可能出现脑疝。在这些病例中，有急性呼吸系统疾病，心动过缓，头部被迫向后倾斜并伴有角弓反张（opisthotonos），以及颈部僵硬。 8.6治疗方法 8.6.1胚胎肿瘤伴多层菊形团(ETMR)， C19MC -改变 多模式治疗已成为治疗恶性脑肿瘤的标准方法。针对ETMR不同方面的不同模式通常是:手术切除后化疗，如果可能的话，行放射治疗。 8.6.1.1手术干预 与其他轴内恶性肿瘤类似，手术切除是ETMR治疗方案的第一步。手术的首要目的是获得用于组织学验证和分子亚组的材料。手术的第二个目的是实现细胞减少，从而降低颅内压，减轻邻近神经结构的压迫。建议大体全切除，但手术的根治性很大程度上取决于病变的位置。在ETMR中，由于患者年龄小且没有特定症状，诊断通常在疾病的相对晚期做出，此时病变体积很大，并侵袭到大脑的多个部分和/或功能重要的区域。在这种情况下，完全切除可能极具挑战性，甚至是不可能的。 外科治疗包括所有有助于在术后神经功能障碍的合理风险下进行更根治性切除的神经外科技术:显微外科技术、术中超声成像、空化超声手术抽吸(cavitational ultrasonic surgical aspiration ，CUSA)、神经导航、电生理监测和术中MRI。 复发时再手术的问题很有争议。在一份病例报告中，Antonelli描述了一名21个月大的男婴，其左侧额-眼区肿块病变，部分切除后进行高剂量噻替派（thiotepa）治疗和第二次手术，生存率良好。 8.6.1.2化疗和放疗 到目前为止，这种疾病的罕见性还不允许建立化疗方案。已经测试了不同的方案和药物组合，如依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤、顺铂、卡铂和噻替派（Etoposide, Cyclophosphamide, Vincristine, Methotrexate, Cisplatin, Carboplatin, and Thiotepa ），并报道了生存率的适度优势。一些3岁以上儿童的治疗方案包括颅脑脊髓照射联合化疗。已经报道了质子治疗的一些潜在益处。靶向治疗的时代和我们对不同分子亚群的知识的扩大，将为一种完全不同的、希望更成功的治疗方法带来新的希望。 8.6.2非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤(ATRT) (ICD-O 9508/3) ATRT的多模式入路包括手术切除后化疗，如果可能的话，还包括放疗。 8.6.2.1手术干预 手术的作用主要是进行组织学验证和分子亚组。已证明全切除对生存有有益影响，但这一观察结果受到其他作者的质疑。尽管如此，细胞减少在神经结构减压和防止脑脊液通路阻塞方面起着重要作用。 8.6.2.2化疗和放疗 针对ATRT的不同化疗方案已被提出:儿童癌症组(CCG)-9921；III型组间横纹肌肉瘤(IRS III)；先导计划I (HS I)，先导计划II (HS II)和先导计划III (HS III)研究；维也纳医科大学(MUVATRT)团。在3岁以上的儿童中，这些治疗大多与放疗相结合:肿瘤床剂量为50 Gy至56 Gy，神经轴剂量为23.4 Gy至36 Gy 。 一些研究报告说，化疗在预防早期复发方面也很有效，在幼儿中也是如此。Slavc和合著者报告了维也纳医科大学(MUV-ATRT)治疗组的有益效果，该治疗组在9名患者中应用了20年。MUVATRT)方案包括三个9周疗程，剂量密集应用阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷和甲氨蝶呤，辅以鞘内治疗，随后是高剂量化疗，并完成局部放疗（The MUVATRT) regiment consists of three 9-week courses of a dose-dense application of doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, ifosfamide, cisplatin, etoposide, and methotrexate augmented with intrathecal therapy, followed by high-dose chemotherapy and completed with local radiotherapy）。结果，作者报告了所有患者的5年总生存率和无事件生存率为88.9±10.5% 。 尽管如此，这些肿瘤的预后仍然令人沮丧，只有进一步研究ATRT中改变的信号通路和开发新的治疗靶点抑制剂，才能为更好地治疗这些进袭性恶性肿瘤带来新的希望。 8.7随访与预后 8.7.1胚胎肿瘤伴多层菊形团(ETMR)， C19MC -改变 ETMR表现出快速生长和进袭性行为，中位生存期为多模式治疗后12个月。三种组织学类型的临床病程无明显差异。染色体畸变与临床结果之间没有关联。治疗后很少会出现神经元分化，这是一个有利的指标。 8.7.2非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤(ATRT) (ICD-O 9508/3) 目前，预后较差。德国作者的一项大型研究报告，3年生存率为22%，无临床症状期为13% 。尽管采用了积极的多模式治疗，但ETMR患者的中位总生存期约为1年。然而，其他研究已经确定了对多模式治疗有较长生存期和较好预后的亚组。即使在较有利的组中，该疾病也是进行性的，5年生存率为60%，并且经常复发。预后差异的亚组也存在分子遗传差异，以神经源性分化为主且位于幕上的肿瘤比位于间质优势和幕下的肿瘤病程更有利。 由于ATRT患者预后较差，需要更好的亚组特异性治疗。ATRT分子亚群的特征也可能有助于阐明新的panATRT治疗方法。例如，与SMARCB1突变病例相比，ATRTSMARCA4肿瘤与更高的种系突变频率、更年轻的年龄和更差的预后相关。在ATRT-SHH中高度表达的ASCL1蛋白最近与更好的结果相关。ATRT亚组的预后价值仍有待进一步研究。同时，强烈建议在未来的临床试验中考虑ATRT的分子亚群，这样可以更好地明确该肿瘤不同亚群的临床特征。 8.7.3其他中枢神经系统胚胎性肿瘤 预后很差，有许多复发和广泛的柔脑膜播散。不良预后指标是MYCN扩增。5年生存率通常低于30%，低于髓母细胞瘤患儿。改善预后的前景在于改变治疗的潜力，靶向已识别的分子畸变。 8.8结论 甲基组、基因组和转录组水平的分子分析显著影响了2016年WHO对中枢神经系统肿瘤，特别是中枢神经系统胚胎性肿瘤的分类。原始神经外胚层肿瘤(PNHET)一词被删除，并引入了一个新的临床病理实体-多层菊形团瘤(ETMR)。中枢神经系统胚胎性肿瘤组还包括髓母细胞瘤、髓上皮瘤、中枢神经系统神经母细胞瘤、中枢神经系统神经节神经母细胞瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤(ATRT)及其亚型。中枢神经系统胚胎性肿瘤是一种未分化或低分化的神经系统肿瘤，起源于原始脑细胞，仅在儿童或青少年时期发展，具有高度恶性、进袭性进化和转移到脑脊液的倾向。它们的临床表现与其他恶性、颅内、肿瘤性病变相似，主要取决于肿瘤的位置、颅内压升高，最终导致脑脊液通路阻塞。他们的MRI图像特征在很大程度上重叠。我们对这些肿瘤的遗传和表观遗传特征的理解已经取得了实质性的进展。尽管如此，我们的治疗选择非常有限，这些未分化的恶性进袭性肿瘤的预后仍然令人沮丧。 |
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