 抗组胺药的中枢作用 对生活质量的影响 组胺是一种广泛存在于人体组织中的促炎物质，同时又是一种神经递质。其在中枢神经系统主要由组胺能神经元及肥大细胞合成。大脑中组胺能神经元集中在下丘脑结节乳头核，其发出组胺能神经纤维投射于丘脑、边缘叶、大脑皮层等脑区，从而参与睡眠、觉醒、认知、记忆、运动及攻击行为等功能调控。 组胺在体内通过与组胺受体H1、H2、H3、H4结合发挥免疫调节、促炎及中神经系统功能调控作用。其中，H1受体在外周皮肤、黏膜及中枢广泛分布。机体促觉醒则依赖于结节乳头体核组胺能神经元分泌组胺。抗组胺药具有亲脂性，能够透过血脑屏障，通过与中枢组胺竞争性结合细胞上的H1受体或通过反激动剂样作用而使H1受体处于非活化状态，从而产生中枢镇静作用[1]。 根据抗组胺药通过血脑屏障的难易程度不同将其分为一代及二代抗组胺药，其中一代经典药物有苯海拉明、氯苯那敏及异丙嗪等。二代经典药物包括氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀及非索非那定。第一代抗组胺药分子量小，亲脂性高，无法被血脑屏障内皮细胞P糖蛋白（发挥清除泵的作用）识别而加以清除，因此易透过血脑屏障，从而长时间停留在中枢神经系统，产生明显的中枢镇静作用。第二代抗组胺药分子量大，亲脂性低，与血脑屏障内皮细胞P糖蛋白亲和力高，能够被后者清除，较少透过血脑屏障，因此其中枢镇静作用显著减轻。 依赖于各种放射性示踪剂的应用，正电子断层扫描（PET-CT）被广泛用于药效评价。多塞平是H1受体特异性配体，应用11C标记的多塞平作为放射性示踪剂，PET已被用于对比研究不同抗组胺药对脑内H1受体的占用率。既往研究显示，第一代抗组胺药占用了50%-90%位于额面皮层、颞面皮层、海马区及脑桥的H1受体；口服第一代Hl抗组胺药物如扑尔敏2mg、赛庚啶1mg及苯海拉明50mg，大脑的组胺受体占用率分别为 77% 、77% 和60% [2-4]。第二代抗组胺药占用脑内H1受体的能力各异，其中非所非那定在120-180mg下几乎不与脑内H1受体结合，左西替利嗪与脑内H1受体结合率亦低，而西替利嗪的大脑H1受体占用率约为26%[5,6]。抗组胺药的中枢镇静作用与其对于脑部H1受体的占用率呈正相关。 抗组胺药的中枢镇静作用可能造成认知功能及执行功能的损害，影响学习能力及精神运动功能。一项随机双盲安慰剂对照临床实验显示，给药第一天，50mg治疗剂量苯海拉明显著损害目标追踪能力及分配性注意力[7]。另有随机双盲临床实验研究通过教学模拟训练发现青少年过敏性鼻炎服用苯海拉明后在学习训练及测试阶段得分均较对照组低，提示一代抗组胺药可能影响使用者学习能力[8]。一项关于抗组胺药对使用者驾驶能力影响的模拟驾驶测试研究结果显示，服用治疗剂量一代抗组胺药苯海拉明的受试者在横向跟踪任务中的表现不如服用二代抗组胺药非索非那定及左西替利嗪受试者[9]。在对健康男性进行多导睡眠监测及多次睡眠潜伏时间实验中发现，口服扑尔敏的受试者快动眼睡眠(REM)潜伏期明显延长，而服用非索非那定的受试者REM潜伏期及时长均无显著变化[10]。Sato等人应用匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)对53名过敏性鼻炎患者进行睡眠质量调查，结果显示口服不透过血管屏障二代抗组胺药的患者主观睡眠质量及PSQI得分均较用前低，提示不透过血管屏障的二代抗组胺药可改善过敏患者的睡眠质量[11]。 抗组胺药的中枢安全性评价标准包括嗜睡发生率的主观评价，认知与精神运动功能的客观评价，利用PET-CT扫描脑部H1受体的结合率，其中后两点更为重要。认知功能是指受试者熟练运用知识的能力，包括记忆力、注意力、语言能力或高水平逻辑推理能力。认知功能测试可通过检查受试者记忆新知识的能力和从知识库中提取知识的能力，计算力，解释谚语（抽象概括）能力，以及判断事物间的相似性与差别的能力（分析和运用知识的能力）来完成。为评估抗组胺药对认知功能的影响，临床上通常对以下几个方面进行检测，包括反应时间及感觉运动协调性的检测：如模拟汽车轨迹、视运动协调性检测；觉醒功能检测：如数字符号替换检测、目标追踪；信息合成功能的检测：如算术功能的检测；记忆功能检测：如长时记忆能力和短时记忆能力的测试[12,13]。 临床工作中可发现相当一部分患者，甚至部分新手医务工作者对抗组胺药物中枢影响的认识存在不足，不恰当的选择了服用中枢抑制作用显著的一代抗组胺药，增加了嗜睡、认知、精神运动损害的风险，对现代工作、生活效率造成了负面影响。因此，我们在工作中应尽量选择二代抗组胺药，并对从事驾驶、高空作业、操作机械或精密仪器的患者进行用药前宣教。 由于一代抗组胺药具有明显的中枢镇静作用，可能造成认知功能及执行功能的损害，影响学习能力，因此二代抗组胺药是国内外指南或专家共识推荐用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的一线用药[14,15]。尤其是在老年及儿童患者，二代抗组胺药更是首选。目前临床上常用的二代抗组胺药有氯雷他定、西替利嗪，咪唑斯汀及非索非那定等，其抗组胺效果类似，但在药物起效时间、肝肾代谢、中枢镇静等副作用方面有差别。在现有的二代抗组胺药中，2017修订版英国过敏及临床免疫学会BSACI过敏及非过敏性鼻炎指南指出非索非那定是镇静作用最小的口服抗组胺药，具有较宽的治疗窗[16]。氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定在常规剂量下未见嗜睡不良反应，是美国联邦航空管理局推荐飞行员使用的非镇静抗组胺药物，其中非索非那定治疗后一小时迅速起效，800mg单剂量下未见嗜睡等不良反应与安慰剂有显著性差异，且安全性研究显示690mg BID剂量下，连续给药28.5天患者仍耐受良好，是对于中枢影响最小的二代抗组胺药物之一[17]。 作者：李非田 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 参考文献 [1] Simons FE, Simons KJ. 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