Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis 作者：Yifan Wu, Shuqi Du, Lynn H. Bimler, Kelsey E. Mauk, Léa Lortal, Nessim Kichik, James S. Griffiths, Radim Osicka, Lizhen Song, Katherine Polsky, Lydia Kasper, Peter Sebo, Jill Weatherhead, J. Morgan Knight, Farrah Kheradmand, Hui Zheng, Jonathan P. Richardson, Bernhard Hube, Julian R. Naglik, David B. Corry Cell Reports：2023/10/31 The fungal pathogen Candida albicans is linked to chronic brain diseases such as Alzheimer’s disease (AD), but the molecular basis of brain anti-Candidaimmunity remains unknown. We show that C. albicans enters the mouse brain from the blood and induces two neuroimmune sensing mechanisms involving secreted aspartic proteinases (Saps) and candidalysin. Saps disrupt tight junction proteins of the blood-brain barrier (BBB) to permit fungal brain invasion. Saps also hydrolyze amyloid precursor protein (APP) into amyloid β(Aβ)-like peptides that bind to Toll-like receptor 4 (TLR4) and promote fungal killing in vitro while candidalysin engages the integrin CD11b (Mac-1) on microglia. Recognition of Aβ-like peptides and candidalysin promotes fungal clearance from the brain, and disruption of candidalysin recognition through CD11b markedly prolongs C. albicans cerebral mycosis. Thus, C. albicans is cleared from the brain through innate immune mechanisms involving Saps, Aβ, candidalysin, and CD11b. 真菌病原体；白色念珠菌；与慢性；大脑；阿尔茨海默病（AD）等疾病，但大脑抗Candidaicommunity的分子基础仍然未知。我们表明；C；白色念珠菌；从血液进入小鼠大脑，并诱导两种涉及分泌天冬氨酸的神经免疫传感机制；蛋白酶；（Saps）和念珠菌蛋白酶。Saps扰乱；紧密连接蛋白；血脑屏障（BBB）的一部分，以允许真菌侵入大脑。Saps；水解；淀粉样蛋白前体蛋白；（APP）；与Toll样受体4（TLR4）结合并促进真菌杀伤的淀粉样β（Aβ）样肽；在；体外；而candidatesin参与；整合素；CD11b（Mac-1）；小胶质细胞。Aβ样肽和念珠菌溶素的识别促进真菌从大脑中清除，并且通过CD11b破坏念珠菌溶素识别显著延长；C；白色念珠菌；大脑；真菌病。因此；C；白色念珠菌；通过涉及Saps、Aβ、念珠菌蛋白酶和CD11b的先天免疫机制从大脑中清除。
阿尔茨海默病（AD）的发生常常与β-淀粉样蛋白（Aβ）累积、Tau蛋白缠结形成联系起来，现在更多研究也逐渐将神经炎症列为了AD发生的因素之一。不过，这些都属于大脑内部的变化，外界环境有哪些条件会潜在推动AD发展呢？据《细胞报告》的一项研究，平时我们不太在意的真菌也可能是AD的元凶之一，尤其是某些真菌能够突破血脑屏障，并造成Aβ的积累。已经有越来越多的研究证实，环境真菌和共生真菌能促使产生慢性炎症，例如哮喘、慢性鼻窦炎、湿疹都可能与真菌有关。白色念珠菌就是一种常见的真菌病原体，尽管它属于与人类共生的微生物，但会在免疫低下的时候造成粘膜或者血液感染。而更特殊的是，白色念珠菌还能够引起真菌性脑炎，并且常常能在AD患者以及其他神经退行性疾病患者大脑中检测到。我们都知道大脑有一层致密的血脑屏障，可以阻挡病原体和毒素分子进入大脑，这也是很多药物分子无法在脑内发挥作用的原因。但白色念珠菌是怎么绕过血脑屏障，出现在脑组织中呢？作者将可能性锁定在了白色念珠菌分泌的蛋白酶上，尤其是它分泌的天冬氨酸蛋白酶（Sap）可以水解人类的大多数蛋白质，这意味着血脑屏障组织中的内皮紧密连接蛋白也能被破坏。不过白色念珠菌有10种Sap，哪一些起着决定性的作用呢？测试中，作者分别破坏了白色念珠菌的特定Sap，然后注射到了小鼠体内。与野生型菌株相比，Sap4-6的缺失会使大脑中真菌数量显著减少，而如果缺失了Sap1-3，小鼠大脑中则完全检测不到白色念珠菌了。其中单独破坏Sap2可以完全重现阻止真菌入脑的结果，而破坏Sap1和Sap3则会使真菌数量降低至1/8。
然而当白色念珠菌借助Sap2突破了血脑屏障防线后，这些酶仍然会继续发挥作用，“我们发现白色念珠菌会造成AD发展时的一些常见变化，”研究的通讯作者David Corry博士表示，白色念珠菌引发的炎症往往会伴随着Aβ样多肽的产生，原因就在于Sap能够水解淀粉样前体蛋白（APP）。▲白色念珠菌分泌的Sap能够分解淀粉样前体蛋白（图片来源：参考资料[2]）不过，这些多肽也会引起大脑免疫细胞——小胶质细胞的关注，这对后续大脑自身清除掉白色念珠菌很关键。除此之外，白色念珠菌产生的毒素candidalysin会通过另外的通路激活小胶质细胞，如果破坏了这部分通路，大脑中的真菌就无法被清除掉了。
研究者指出，这项工作或将成为理解AD发生的重要拼图，过去研究会认为大脑中的蛋白酶参与了APP的分解，并为Aβ的累积埋下了伏笔。而现在可以确认的是，这种来自真菌的外源性蛋白酶也会导致Aβ样肽产生。研究者指出未来需要进一步评估白色念珠菌对AD发展的作用，这也可能带来全新的AD治疗策略。[1] Yifan Wu et al, Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113240[2] Brain fungal infection produces Alzheimer's disease-like changes, says new study. Retrieved October 17, 2023 from https:///news/2023-10-brain-fungal-infection-alzheimer-disease-like.html
|
