摘者注，所谓真实世界研究是一种以病人为对象的循证医学方法，不同于以药品为对象的循证医学方法
三阴性乳腺癌（TNBC）更易转移、复发，病情进展也更快，化疗的有效性与安全性均难以满足 TNBC 的复杂临床需求。首款 Trop-2 ADC 戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌的获批，给晚期 TNBC 患者带来更多希望。ASCENT 研究确认了戈沙妥珠单抗在晚期二线及以上 TNBC 患者的标准治疗地位，而在真实世界中，戈沙妥珠单抗表现如何，有哪些新发现，本届 ESMO 大会公布了美国一9项多中心数据，可以给我们更多启示。
更多创新疗法的出现，对满足 TNBC 的临床需求大有裨益。
近年来，人滋养细胞表面抗原 2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）成为肿瘤治疗中当之无愧的明星靶点。戈沙妥珠单抗（SG）作为全球首个且唯一获批治疗转移性三阴乳腺癌（mTNBC）的针对 Trop-2 的抗体偶联药物（ADC），已验证了其在 TNBC 中的优势。
2020 年，SG 基于 IMMU-132-01，取得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于既往接受过至少 2 种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者。Ⅰ/Ⅱ 期研究 IMMU-132-01 结果显示[1]，在纳入的 108 例经过多线治疗的晚期或转移性 TNBC 患者中，SG 治疗的客观缓解率（ORR）为 33.3%、临床获益率（CBR）为 45.4%、中位缓解持续时间（mDOR）为 7.7 个月、mPFS 为 5.5 个月、总生存期（OS）为 13.0 个月。
2021 年，FDA 基于确证性 Ⅲ 期 ASCENT 的研究结果，正式批准 SG 用于 2 种系统治疗（其中至少 1 种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者[2]。ASCENT 研究是一项国际多中心、随机、对照、Ⅲ 期临床研究[3]，该研究纳入了 529 例紫杉类经治后进展的晚期 TNBC 患者，1:1 随机分组后分别予以 SG 以及医生选择的治疗方案（TPC），直至疾病进展。研究结果显示，在无脑转移的患者中，SG 能够显著延长中位无进展生存期（mPFS）（分别为 5.6 和 1.7 个月，HR = 0.39，P < 0.0001），降低 61% 的疾病进展或死亡风险；同时中位总生存期（mOS）也获得显著延长（分别为 12.1 和 6.7 个月，HR = 0.48，P < 0.0001），安全性与既往研究一致。
2022 年 6 月，中国国家药品监督管理局基于 EVER-132-001 研究正式批准 SG 在国内的上市申请[4]，用于既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。本项研究入组了 80 例至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种针对晚期疾病）的局部晚期或转移性中国 TNBC 患者，结果显示 SG 治疗晚期 TNBC 患者的客观缓解率（ORR）为 38.8%，mPFS 为 5.55 个月[5]。证明 SG 在中国人群中的应用是同样安全有效的。
以上三项研究覆盖了欧美人群与亚洲人群，疗效、安全性结论均保持高度一致，且不良事件临床中常见，且易于管理。更重要的是，无论患者 Trop-2 表达如何，均能从 SG 中获益，临床实践中患者无需进行 Trop-2 检测即可使用 SG。
基于扎实的临床试验证据，多个国内外权威指南一致推荐 SG 用于晚期 TNBC 二线治疗。2022 版 CACA-CBCS 指南推荐将 SG 作为晚期 TNBC 二线治疗的优选[6]，同时 2023 版 CSCO BC 指南再次推荐 SG 用于晚期 TNBC 二线全人群治疗[7]。国外指南中，2023 NCCN 乳腺癌指南（v4）已将 SG 作为晚期 TNBC 的二线治疗全人群的 1 类优选推荐[8]；《ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline》（ESMO-MCBS，2023 v1.1）则推荐 SG 作为晚期 TNBC 二线首选治疗方案，且置于 T-DXd 之前[9]；另外，2023 ESMO HER2 低表达共识也声明对于 HER2 低表达晚期 TNBC 患者的二线治疗选择，现有证据更支持 SG 用于 T-DXd 之前[10]。
这是一项美国晚期 TNBC 患者的真实世界研究[11]，本研究纳入了 2020 年 4 月至 2022 年 5 月期间诊断为转移性 TNBC 的 230 名女性患者，并使用 SG 作为晚期二线或多线治疗方案。中位年龄为 60 岁，其中 7% 患者存在脑转移，73% 的患者存在内脏转移。既往中位治疗线数（治疗转移性疾病）为 2 线，且有 7% 的患者使用过 PARPi、48% 的患者为 PD-（L）1 抑制剂经治人群。从确诊转移性乳腺癌到开始 SG 治疗的中位时间为 11.8 个月。
在 SG 作为 mTNBC 二线治疗方案的 77 例数据中，中位真实世界总生存期（rwOS）为 13.9 月（95% CI，9.8-NE），24 个月 rwOS 率为 32%（95% CI，13%～54%）。中位至下一线治疗或死亡时间（TTNTD）为 4.8 个月（95% CI，3.2～6.9）；中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为 4.9 个月（95% CI，2.9～6.0）。对比一项发表于 ASCO 2022 会议上的真实世界数据[12]结果显示，未接受 SG 治疗的 2L 治疗人群的中位 rwPFS 仅为 2.53 个月（95% CI，2.3～2.76），中位 rwOS 仅为 6.7 个月（95% CI，6.14～7.62），凸显 SG 作为 TNBC 二线治疗方案可以给患者带来显著的临床获益。
在 SG 作为三线治疗方案的 153 例数据中，中位 rwOS 8.4 个月（95% CI，7.4～10.3），12 个月 rwOS 率为 35%（95% CI，26%～44%），24 个月 rwOS 率为 20%（95% CI，11%～29%）。中位 TTNTD 4.4 个月（95% CI，3.8～5.5），中位 rwPFS 3.5 个月（95% CI，2.7～4.2）。而真实世界中未接受 SG 治疗的 3L 治疗人群的中位 rwPFS 仅为 2.43 个月（95% CI，2.2～2.76），中位 rwOS 仅为 5.54 个月（95% CI，4.9～6.14），进一步夯实 SG 在 mTNBC 治疗中的临床地位。
在所有纳入分析的 230 名患者中，中位 rwOS 10 个月（95% CI，8.3～11.1），12 个月 rwOS 率为 40%（95% CI，33%～48%），24 个月 rwOS 率为 23%（95% CI，15%～32%）。中位 TTNTD 4.6 个月（95% CI，3.9～5.3），中位 rwPFS 3.8 个月（95% CI，3.1～4.3）。
这项真实世界研究分析了自 SG 在美国获得批准以来，临床实践中晚期二线及后线 TNBC 患者使用 SG 治疗的数据。结果显示 SG 在真实世界中的疗效数据与此前的注册研究 ASCENT 保持一致，相比目前历史对照数据，再次验证了 SG 在晚期 TNBC 的患者群体中的治疗获益，进一步确立了 SG 在晚期 TNBC 二线治疗的首选地位。
同时，该真实世界研究中 SG 的中位给药起始剂量为 10 mg/kg，中位给药次数 9 次，中位治疗持续时间为 3.8 月；主要不良事件（AEs）为疲乏，中性粒缺以及腹泻，发生率分别为 45%，33% 以及 30%，没有新的不良事件发生，AEs 导致的停药率和减量比例分别为 7% 和 26%，与 ASCENT 研究中停药率（3%）以及减量比例（22%）基本保持一致，显著低于 DB-04 研究中 T-DXd 的停药比例（16%）；而 AEs 引起的剂量暂停比例为 39%，与 ASCENT 研究中剂量暂停（62.8%）比例相比明显下降，可能与 G-CSF 的使用方案不同有一定关联，该研究中有 43% 的人群预防性使用 G-CSF，15% 的人群治疗性使用 G-CSF，而 ASCENT 研究中预防和治疗性使用 G-CSF 的比例分别为 29% 和 30%，因此预防性使用 G-CSF 比例的提升可能是因血液学 AEs 导致的剂量暂停的原因，后续临床使用 SG 的过程中，G-CSF 的预防性使用很有必要；另外，于 2023 ESMO BC 会议上披露的一项数据显示[13]，在 SG 使用前给与曲拉西利的预防用药，可显著降低 AEs 的发生，相比 ASCENT 研究数据，中性粒缺，腹泻和恶心的发生率，分别为 30% vs 63%，27% vs 59%，30% vs 57%，对 SG 的安全性用药以及患者依从性的提升，提供了全新的解决方方案。总之，该真实世界研究进一步证明了 SG 的不良事件是临床上常见，且易于管理的，更加积极的 AEs 预防和处理方案，可进一步提高患者依从性，改善患者获益。
SG 在晚期 TNBC 的二线治疗地位已得到充分证实，正在向晚期一线治疗发起冲击；ASCENT-03[14]研究正在探索 SG 单药在 PD-L1 阴性 TNBC 患者一线治疗的应用前景；ASCENT-04[15]研究则探索了 SG 联合 PD-1 单抗（帕博利珠单抗）一线治疗 PD-L1 阳性 TNBC 患者的疗效。
SG 也正探究其用于辅助及新辅助治疗的安全性和有效性。SASCIA 研究[16]评估了 SG 在 HER2 阴性高危乳腺癌患者辅助强化治疗的疗效和安全性；ASCENT-05[17]研究则在探索 SG 联合帕博利珠单抗辅助治疗新辅助及手术后有残留病灶的 TNBC 患者中的疗效及安全性。另一项临床试验 NeoSTAR[18]也显示出 SG 单药用于 TNBC 新辅助治疗具有良好的临床活性。
此外，SG 也正在探索多种联合疗法治疗 TNBC，如联合免疫疗法、联合 PARPi、联合骨髓保护剂等药物。
SG 在 TNBC 中的全线布局，将为 TNBC 患者提供从晚期到早期、从单药到联合治疗的多样化治疗方案，或将助力 SG 成为 TNBC 治疗领域的中流砥柱。
