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编译：微科盟Dongzhu，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。
微科盟原创微文，欢迎转发转载。 导读
铁在各种生理过程中起着关键作用，包括肠道炎症、铁死亡和肠道微生物的调节。然而，这些因素相互作用的方式尚不清楚。我们用缺铁、正常铁和高铁饮食喂养小鼠，构建这三种模型小鼠，以评估它们对结肠炎、铁死亡和肠道微生物群的影响。通过非靶向粪便代谢组学分析、16S rRNA 测序、组织病理学分析、实时定量 PCR 和 Western 印迹分析，我们分析了缺铁、正常铁和高铁组模型小鼠之间肠道炎症的差异，并探究其调控机制。铁过载改变了血清铁、结肠铁和粪便铁。此外，铁过载导致了结肠炎以及铁死亡的发生，并改变小鼠粪便中的微生物组组成。通过非靶向粪便代谢组学分析筛选粪便中的代谢物，我们发现缺铁组、正常铁组和高铁组粪便样本的代谢组学特征不同。相关性分析表明，缺铁和过载均与杜氏杆菌属密切相关。微生物群（如阿克曼菌、另枝菌属和杜氏杆菌）与结肠炎相关参数之间的关系非常显著。此外，另枝菌属和拟杆菌与铁死亡的相关参数密切相关。铁过载降低了代谢物的浓度，从而在小鼠体内发挥抗炎作用（如( )-α-生育酚）。与正常铁组相比，缺铁组和铁过载组的核苷酸代谢、酶代谢和代谢性疾病降低，脂质代谢增加。总的来说，铁过载通过调节铁死亡和肠道微生物群，加重了小鼠的结肠炎。铁过载诱导的铁死亡与NRF2/GPX-4信号通路有关。特定的微生物类群及其相关代谢物与结肠炎和铁死亡标志物密切相关。
亮点： 1. 铁过载激活小鼠结肠细胞的铁死亡和干扰小鼠肠道微生物群来诱导结肠炎。2. 铁过载诱导的铁死亡与NRF2/GPX-4信号通路有关。 3. 另枝菌属和拟杆菌的微生物群落与铁死亡相关参数密切相关。 4. 铁过载降低了小鼠体内发挥抗炎作用的代谢物（如( ) -α-生育酚）的浓度。 
原名：Iron overload induces colitis by modulating
ferroptosis and interfering gut microbiota in mice译名：铁过载通过调节铁死亡和干扰小鼠肠道微生物群诱发结肠炎
期刊：Science of the Total Environment
1. 膳食中铁水平影响小鼠的体重、血液生化指标和结肠炎相关参数 动物实验示意图如图1所示。体重、血液生化指标、结肠炎相关参数结果见图2。与铁-50组相比，铁-0组和铁-5000组在实验期间体重显著降低（图2A)，铁-5000组肝脏指数和脾脏指数显著升高（图2B和2C)（P < 0.05）。与铁-50组相比，铁-0组全血红细胞（RBC）水平显著升高（图2D)，血红蛋白（HGB）（图2E)、红细胞压积（HCT）（图2F)、平均红细胞体积（MCV）（图2G)和平均红细胞血红蛋白量（MCH）（图2H）水平显著降低（P < 0.05）。与铁-50组相比，铁-5000组显著增加了MCV（图2G）和MCH（图2H）（P < 0.05）。然而，与铁-50组相比，铁-0组和铁-5000组在结肠长度和组织病理学方面没有影响（图2I-2K）。此外，与铁-50组相比，铁-0组IL-1β的蛋白表达显著降低，而铁-5000组IL-1β和TNF-α的蛋白表达显著上调（图2l-2N）（P < 0.05）。与铁-50组相比，铁-5000组的组织学评分显著上调 (P < 0.05)。简而言之，这些结果表明，膳食铁将显著改变铁代谢和结肠炎症。
图1 动物实验流程图。27只小鼠（雄性，3周龄，12，1 ± 1，1 g）在适应性喂养3天后按初始体重随机分为3组：（1）缺铁（<10mg/kg饮食）组；（2）正常含量铁（50 mg FeSO4/kg饮食）组；（3）铁过载（5000 mg FeSO4/kg饮食）组。小鼠分别喂食0、50和5000 mg FeSO4/kg饲料，连续7周。n = 9。
图2 不同水平的铁摄入量对小鼠体重、进食量、器官指数和结肠炎相关参数的影响。A，鼠体重（n = 9）。B，肝脏指数（n = 9）。C，脾脏指数（n = 9）。D， 红细胞水平（n = 9）。E，HGB（n = 9）。F，HCT（n = 9）。G，MCV（n = 9）。H，MCH（n = 9）。I，小鼠结肠代表性照片（100×，比例尺=50μm）（n = 4）。J， 结肠长度（n=9）。K，组织病理学图片（n = 9）。L，结肠中IL-1β和TNF-α蛋白的表达（n = 4）。M，IL-1β蛋白的表达量（n = 4）。N，TNF-α在结肠中的蛋白表达量（n = 4）。P值采用t检验，* P< 0.05、** P <0.01、***P<0.001（铁-50组 vs， 铁-5000组）、###P <0.001（铁-0组vs， 铁-50组）。铁-0组表示为缺铁（<10 mg FeSO4/kg饮食）、铁-50组表示为正常铁（50 mg FeSO4/kg饮食）、铁-5000组表示为铁过载（5000 mg FeSO4/kg饮食）。2. 铁过载激活铁过载模型小鼠的结肠细胞铁死亡的发生为了证实铁水平与结肠中铁死亡发生之间的相关性，我们在小鼠结肠中检测了各种与铁死亡相关的标志物。与铁-50组相比，铁-5000组小鼠的血清铁、结肠和粪便中铁含量明显升高（图3A-3C），血清脂肪酶（LIP）的含量和活性氧（ROS）的含量也增加（图3E，3F），最终导致结肠细胞脂质过氧化（图3D和3G)（P < 0.05）。此外，与铁-50组相比，铁-5000组显著增加了铁蛋白轻链（FTL）的表达，而降低了磷酸化核转录因子E2相关因子2（p-NRF2）与核转录因子E2相关因子2（NRF2）的比值、转铁蛋白受体（TFR1）、铁泵蛋白（Fpn）、Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1（keap1）、SQSTM1、溶质载体家族3成员2（SLC3A2）、胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX-4）蛋白的表达（图3I和K）（P < 0.05）。与铁-50组相比，铁-0组血清铁含量显著下降，p-NRF2与NRF2比值、TFR1、Fpn、SQSTM1、SLC3A2、SLC7A11和FTL蛋白表达也降低，并倾向于降低结肠铁含量（P = 0，09），但也显著增加了keap1蛋白表达（图3I和K)（P < 0.05），此外，C11-BODIPY（脂质过氧化传感器）（图3G）和LIP水平（图3E）也在铁-5000组显著增加（P < 0.05）。综上所述，铁过载会促进小鼠结肠铁死亡的发生。
图3 不同水平的铁摄入量对小鼠结肠铁死亡相关参数及蛋白表达的影响。A， 血清铁（n = 9）。B， 结肠铁（n = 9）。C， 粪便中的铁（n = 6）。D，
结肠组织中MDA（丙二醛）含量（n = 9）。E， LIP水平（n = 9）。F， ROS的MFI（平均荧光强度）水平（n = 9）。G， 结肠中C11-BODIPY水平。H和I， 小鼠结肠中TFR1、Fpn、FTL蛋白表达水平（n = 4）。J和K， p-NRF2、NRF2、Keap1、P62、SLC3A2、SLC7A11、GPX-4蛋白表达水平（n = 4）。* P < 0.05、** P <0.01、*** P <0.001。为进一步研究缺铁症和铁过载是否改变了小鼠的微生物群的组成和代谢物，我们采用16S rRNA基因扩增子测序方法对铁-0组、铁-50组和铁-5000组模型小鼠的粪便进行检测。图4为3组间的肠道菌群组成。铁-0组有954个特异的OTUs，铁-50组有660个特异的OTUs，铁-5000组有2096个特异的OTUs（图4A）。我们基于Bray-Curtis度量距离进行PCoA检测，结果显示铁-0组、铁-50组和铁-5000组的微生物群落在组成上存在差异（图4B）。三组间的Chao1丰度估计量、香农多样性指数和辛普森多样性指数均无显著性差异。图4显示了前40类微生物的相对丰度。粪便微生物群分析显示，在门水平上存在7个细菌类群，每个细菌类群的相对丰度大于0，1%。在门水平上，与铁-50组相比，铁-0组疣微菌门的丰度显著增加（图4D）（P < 0.05）。在属的水平上，与铁-50组相比，铁-0组阿克曼氏菌（Akkermansia）、细小杆菌（Parvibacter）的丰度明显提高，而铁-0组中的杜氏杆菌（Dubosiella）、梭菌属（Tuzzerella）、瘤胃球菌（UCG-010）、Lachnospiraceae_FCS020_group（毛螺菌科）显著降低（图 4E）(P < 0.05)。与铁-50组相比，铁-5000组异普雷沃氏菌（Allprevotella）、产粪甾醇真杆菌（Eubacterium_coprostanoligenes）、肠鼠杆菌（Muribaculum）显著增加，而杜氏杆菌、乳酸杆菌（Lactobacillus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）、Clostridia_vadinBB60_group和瘤胃球菌的丰度明显降低（图4E）(P < 0.05)。
图4 不同铁水平对小鼠微生物群组成和特征微生物群的影响。A，细菌OTUs的维恩图（n = 6）。B，基于Bray-Curtis距离的PCoA图确定了铁-0、铁-50和铁-5000组之间的不同簇（n = 6）。C，采用LEfSe（线性判别分析）来确定三组间差异的细菌类群（n = 6）。D，属水平层面上粪便微生物群丰度的变化（n = 6）。E，门水平层面上粪便微生物群丰度的变化（n = 6）。* P < 0.05，** P <0.01。采用t-检验来分析两组之间微生物群的显著变化。为了验证三组之间特异性的微生物组特征，我们使用线性判别分析（LEfSe）进行了高维类别比较。线性判别分析直方图显示，铁-50组的细菌种群数量多于铁-0组和铁-5000组，而铁-0组的种群数量最低，说明铁在不同水平上对细菌群落组成具有强烈的影响。铁-0组的细菌属、丁酸弧菌属和Marinifilacese的相对丰度显著高于铁-50组和铁-5000组。而芽孢杆菌纲是铁-50组中最占优势的微生物群。铁-5000组中，普雷沃氏菌科、消化链球菌科、异普雷沃氏菌属、罗姆布茨菌属（Romboutsia）和组织菌目的相对丰度显著高于铁-0和铁-50组（图4C）。微生物种类与不同铁水平之间的相关性如图5所示。结果表明，肠鼠杆菌（Muribaculaceae）、乳酸杆菌和杜氏杆菌与铁含量均呈负相关。高铁含量饲料喂养的小鼠中罗姆布茨菌和异普雷沃氏菌属（Alloprevotella）含量高（图5A）。低铁含量饲料喂养的小鼠的杜氏杆菌含量高（图5B）。这些结果表明，缺铁和高铁改变了微生物组的组成。
图5 微生物群与不同铁水平的相关性热图。A， 微生物群与不同水平的铁（铁-50与铁-5000）之间的相关性（n = 6）。B，
微生物群与不同水平的铁（铁-50和铁-0）之间的相关性（n = 6）。C， 微生物种群与不同水平的铁含量（铁-0和铁-5000）之间的相关性（n =
6）。相关性系数用颜色梯度表示。在铁-0、铁-50和铁-5000组中，我们主要研究了与碳水化合物、氨基酸、核苷酸和能量代谢相关的基因。我们基于未观测状态重建的群落系统发育研究（PICRUSt2）对群落进行系统发育研究，对原始16S rRNA序列的丰度数据进行处理，这使得我们能够估计铁-0、铁-50和铁-5000组中微生物群的潜在功能组成。宏基因组测序结果显示，铁-0、铁-50和铁-5000组中涉及生物系统、人类疾病、细胞过程、环境信息处理、遗传信息处理和代谢等功能占主导地位。微生物功能的预测结果显示，铁-0组和铁-5000组粪便样本在核苷酸代谢、脂质代谢、酶家族代谢和代谢性疾病等方面与铁-50组存在差异（图6A）。与铁-50组相比，铁-0组和铁-5000组在脂质代谢中参与脂质生物合成蛋白等功能表达上调。此外，与铁-50组相比，铁-0组和铁-5000组参与其他氨基酸代谢，如D-丙氨酸代谢的功能显著下调（图6B）（P < 0.05）。
图6 宏基因组分析显示铁-0、铁-50和铁-5000模型小鼠之间微生物功能预测的差异。A， 铁-0组和铁-50组在1级微生物功能预测的差异（n = 6）。B， 铁-50组和铁-5000组在1级微生物功能预测上的差异（n = 6）。C， 铁-0和铁-50在2级微生物功能预测的差异（n =
6）。D， 铁-50和铁-5000在第2级微生物功能预测的差异（n
= 6）。为评估两组间的比较，采用独立样本t检验进行统计学分析。* P < 0.05，** P <0.01。5. 代谢组学分析确定了不同铁含量模型小鼠的不同代谢模式通过LC-MS代谢组学分析，我们在铁-0、铁-50和铁-5000组的粪便样本中发现了不同的代谢组学特征。本实验共鉴定出954种（负离子模式，PIM−）和1341种（正离子模式，PIM ）代谢物。结果表明，两组间在正、负离子模式下均有显著性差异（图7A和7B）（P < 0.05）。所有鉴定的代谢物（正离子和负离子模式）均根据化学分类进行分类，数据显示了13种主要代谢物。PCA分析采用7倍交叉验证，以确定本实验中三组的分离。以倍数变化（FC）> 1，5或FC < 0，67，P < 0.05为标准，我们对所有正负离子模式下的代谢物进行差异分析。火山图显示，与铁-50组相比，铁-0组在正离子模式下有839个上调峰、198个下调峰，在负离子模式下700个上调峰和259个下调峰（图7C），铁-5000组在正离子模式下有948个上调峰、1270个下调峰，在负离子模式下521个上调峰和1857个下调峰（图7D）。为了确保数据不被过拟合，我们验证了偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）的模型。来自PLS-DA（图7E和7F）和OPLS-DA（图7G和7H）的评分图显示，铁-0、铁-50和铁-5000组小鼠的粪便代谢谱不同，从而表明这些组之间有明确的界限。
图7 铁缺乏和铁过载改变了小鼠粪便中的代谢谱。A，正离子模式下样品的主成分分析（PCA）（n=3）。B，负离子模式下样品的主成分分析（n = 3）。C，火山图显示了铁-0和铁-50组（n = 3）在正离子和负离子模式下代谢物的变化。D，火山图显示了铁-50和铁-5000组之间的正离子和负离子模式变化（n = 3）。E，铁-0与铁-50组之间的负离子模式（n = 3）。F，铁-50与铁-5000组之间的负离子模式下的PLS-DA（n = 3）。G，铁-0与铁-50组之间的负离子模式下的OPLS-DA（n = 3）。H， 铁-50和铁-5000组之间的负离子模式下的OPLS-DA（n = 3）。为了研究这些代谢变化在粪便中的功能意义，我们根据OPLS-DA模型变量重要投影（VIP）>
1 且 P < 0，5，FDR 调整后的 P < 0.05的标准，选择了前34种显著变化的代谢物。缺铁显著增加了肌酸和DL-乳酸等代谢产物，且部分代谢产物显著降低，如胆酸和脱氧胆酸。此外，铁过载显著增加部分代谢物，如2,4’-二羟基二苯甲酮和（ ）-脱落酸，并且也显著降低了一些代谢物，如1-甲基-l-组氨酸和（ ）-α-生育酚。我们用Spearman相关系数表示34种代谢物与前18种细菌之间的相关性，观察到微生物群与发生变化的代谢物之间的相关性如图8所示（|r| > 0，5，FDR调整后的P < 0.05，）。结果表明，与铁-50组相比，铁-0组的大部分代谢物与另枝杆菌（Alistipes）和杜氏杆菌密切相关。此外，与铁-50组相比，铁-5000组的代谢产物大多与杜氏杆菌、拟杆菌（Bacteroides）、另枝杆菌、双歧杆菌、罗姆布茨菌、Erysipelatoclostridium密切相关。相比铁-50组，铁-0和铁-5000组的粪便样本中的代谢物功能作用有所区别，尤其是在与乳腺癌、鞘脂信号、癌症中枢碳代谢、丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢、牛磺酸和低牛磺酸代谢、精氨酸代谢、咖啡因代谢以及蛋白质消化和吸收有关的途径中。以上结果表明，缺铁和过载改变了小鼠结肠的代谢模式。
图8 计算Spearman相关系数，以检验微生物的代谢物与微生物种群之间的关系。y轴代表34个代谢物，x轴代表属水平的前18种粪便细菌。A，热图显示，铁-0组和铁-50组之间34种代谢物与属水平前18种粪便细菌的相关性（n = 3）。B，热图显示铁-50和铁-5000组之间34种代谢物和前18种粪便细菌的相关性（n = 3）。* P < 0.05，** P <0.01和r < −0，5或r > 0，5。相关系数用颜色梯度表示。为了更深入地了解铁死亡相关参数与特定微生物群之间的关系，我们试图调查这些变量之间的相关性，并计算了Spearman相关指数。结果表明，血清铁与Colidextribacter、Lachnospiraceae_NK4A136_group（毛螺菌）、栖湖菌（Limnohabitans）、丁酸梭菌（Butyricimonas）、经黏液真杆菌（Blautia）、双歧杆菌、副拟杆菌（Para）和拟杆菌呈负相关（P < 0.05，r
<−0，5），与肠鼠杆菌呈正相关（P < 0.05，r
> 0，5）。结肠铁含量与另枝杆菌、Colidextribacter、异普雷沃氏菌属、理研菌科_RC9肠群（Rikenellaceae_RC9_gut_group）、Lachnospiraceae_NK4A136_group、经黏液真杆菌、双歧杆菌、和拟杆菌呈负相关（P < 0.05，r
< −0，5），与阿克曼氏菌正相关（P < 0.05，r
> 0，5）。结肠MDA与另枝杆菌、Colidextribacter、双歧杆菌、杜氏杆菌和拟杆菌呈负相关（P < 0.05，r <−0，5），与阿克曼氏菌呈正相关（P < 0.05，r > 0，5）。C11-BODIPY 与另枝杆菌、Colidextribacter、异普雷沃氏菌属、理研菌科_RC9肠群、经黏液真杆菌、双歧杆菌、拟杆菌和杜氏杆菌呈负相关（P < 0.05，r <−0，5），和阿克曼氏菌呈正相关（P < 0.05，r > 0，5）。ROS的MFI与Colidextribacter、理研菌科_RC9肠群、Lachnospiraceae_NK4A136_group，栖湖菌、双歧杆菌和拟杆菌呈负相关（P < 0.05，r
<−0，5），而和肠鼠杆菌和阿克曼氏菌呈正相关（P < 0.05，r
> 0，5）。另枝杆菌与p-NRF2/NRF2蛋白的比例、TFR1、SLC3A2和SLC7A11具有正相关（P < 0.05，r
> 0，5）。Colidextribacter与TFR1为正相关（P< 0.05，r > 0，5）。经黏液真杆菌与Fpn呈负相关（P< 0.05，r <−0，5）。理研菌科_RC9肠群与TFR1呈负相关（P< 0.05，r <−0，5）。拟杆菌与Fpn和FTL呈负相关，与Keap1呈正相关（P < 0.05，r
<−0，5）。杜氏杆菌与p-NRF2与NRF2蛋白的比值和TFR1呈正相关（P < 0.05，r
> 0，5）。阿克曼氏菌与TFR1呈负相关（P < 0.05，r
< −0，5）。我们利用相关性分析来评估特异性微生物群与结肠炎之间的关系。结果表明，IL-1β与经黏液真杆菌、丁酸梭菌、副拟杆菌、双歧杆菌和拟杆菌均呈负相关（P < 0.05，r < −0，5）。IL-1β与理研菌科_RC9肠群呈负相关（图9B）（P < 0.05，r <−0，5）。简而言之，特定微生物如杜氏杆菌和双歧杆菌与结肠炎密切相关，一些微生物（如另枝杆菌和拟杆菌）与铁死亡密切相关。
图9 肠道炎症、铁死亡相关参数与微生物群的相关性。A，铁死亡相关参数与特定微生物之间的相关性（n = 6）。B，炎症、铁死亡相关参数与特异性微生物的相关性（n = 4）。*P < 0.05，** P <0.01。相关性系数以颜色梯度表示。铁是氧气运输和能量代谢等无数生理过程中不可或缺的元素，在环境中无处不在。动物并不能有效地吸收普通形态的铁。缺铁和铁过量与肠道炎症相关，从而影响动物健康。这表明，需要全面了解铁的双重性质，并需要明确铁过载诱发结肠炎相关的因素。认识到这些因素及其相互作用，或许能为减轻铁过载的影响提供创新策略。铁缺乏和铁过载都可能导致细胞铁代谢的显著改变，无论是铁缺乏或铁过载都降低了小鼠的体重，这也在我们的研究中得到了证实。此外，缺铁和铁过量摄入都与动物的炎症反应高度相关。既往研究证实，与正常铁含量组相比，缺铁可降低小鼠结肠内的IL-17含量，而铁过载可损害肠道免疫功能。目前的研究发现，铁过载放大了小鼠TNF-α和IL-1β蛋白的表达，而铁缺乏降低了它们的表达，加重了铁在影响结肠炎中的作用。既往研究表明，铁过载可诱发小鼠铁死亡。此外，以往的研究也强调了肠道炎症与铁死亡之间的密切关系。在我们的研究中，铁过载导致结肠细胞中大量铁的积累，从而诱导ROS的生成，进而激活脂质过氧化，提示铁过载可以激活小鼠结肠细胞的铁死亡。一般来说，多种因素参与了铁稳态的调节，包括TFR1、Fpn和FTH/L。此外，炎症反应也与细胞因子密切相关。GPX-4在减少炎症反应和铁死亡方面至关重要。SLC7A11和SLC3A2通过减少脂质过氧化，从而调节铁死亡。SQSTM1可以通过激活NRF2和Keap1来保护细胞免受氧化应激和铁死亡。在本研究中，铁过载下调了p-NRF2和NRF2的比例、TFR1、GPX-4、SLC3A2、SLC7A11和Keap1蛋白的表达，而上调了Fpn、SQSTM1和FTH/L蛋白的表达，提示铁过载可促进铁的运输，破坏抗氧化系统，从而诱导铁死亡。这些结果表明，铁过载通过激活NRF2/GPX-4信号通路诱导小鼠结肠细胞铁死亡，从而诱导小鼠结肠炎。铁的失衡会显著影响人类和动物的肠道微生物群的组成。在本研究中，铁过载显著增加了小鼠结肠和粪便中的铁含量。因此，我们进一步检测了铁过载对肠道微生物群组成的影响。在目前的研究中，铁过载显著地改变了肠道微生物群的组成。乳酸杆菌在人类相对缺铁的环境中茁壮成长，当补充铁时，它们可能被其他微生物取代。此外，乳酸杆菌参与调节肠道菌群平衡，提高哺乳动物的免疫功能，感知肠道铁水平，增加宿主矿物质元素（如铁、镁、锌）的吸收。肠道微生物群具有巨大的生物合成能力，在调节肠道炎症中起着关键作用。口服双歧杆菌可减轻小鼠的肠道炎症反应。在本研究中，铁过载降低了小鼠粪便中的乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度。右旋糖酐硫酸钠处理小鼠后，梭菌的丰度增加。杜氏杆菌对结肠炎小鼠具有抗炎作用。此外，Clostridia vadinBB60组与健康小鼠的Treg细胞计数呈正相关。Treg细胞能减轻炎症，调节肠道中巨噬细胞的抗炎功能。在本研究中，缺铁降低了Clostridia vadinBB60组、梭菌和杜氏杆菌的丰度。铁过载导致Clostridia vadinBB60组的丰度减少。在本研究中，缺铁显著增加了疣微菌门的丰度，铁过载对属水平上有益菌丰度的影响较少，包括乳酸杆菌、杜氏杆菌、双歧杆菌、Clostridia vadinBB60组。此外，缺铁可增加有益菌群在属水平上的丰度，包括阿克曼氏菌和细小杆菌，并且缺铁减少了有害菌群的丰度，如梭菌。这些结果表明，缺铁和过载可以调节小鼠粪便中的菌群组成。先前的研究表明，肠道微生物群可以治疗铁相关的疾病。相关分析表明，缺铁和过量均与杜氏杆菌密切相关。因此，我们可以得出结论，杜氏杆菌可能是缺铁组和过量组小鼠的特异性微生物之一。身体的铁含量是通过小肠近端部分来调节的，即十二指肠中铁的吸收来补偿铁的消耗。部分铁被十二指肠吸收，其余部分进入结肠，在那里它与肠道微生物群密切接触。微生物群会影响关键矿物质的吸收，而铁在与免疫系统和细菌的相互作用方面是一种关键的微量营养素。进入宿主的微生物面临多种机制，影响其获得铁的能力，从而增加致病性。此外，这些结果提供了第二个可能的机制：在铁过载的条件下，铁在小肠吸收，未吸收的铁进入结肠，改变肠道微生物群的组成，减少有益细菌的生长，随后激活铁死亡，最终诱导动物炎症反应。这些结果表明，铁过载可以通过干扰小鼠的肠道微生物群来诱导结肠炎。先前的研究表明，在生命早期，肠道微生物群的消耗可能会加剧炎症反应，促进铁死亡。相反，微生物群的恢复对结肠炎具有保护作用，还可抑制肠道微生物群失调引起的铁死亡。然而，这些特殊细菌与通过铁过载诱导的铁死亡之间的关系尚不清楚，有待进一步探索。肠道微生物群和宿主之间复杂的相互作用可以由微生物代谢物介导。微生物代谢物信号传导是系统铁稳态和肠道免疫所必需的。在本研究中，我们采用多组学分析方法，表明缺铁和铁过载显著改变了代谢物的丰度。先前的研究表明，α-生育酚具有抑制胶质母细胞瘤细胞系中的铁死亡的潜力，并表现出抗炎作用。在目前的研究中，铁过载降低了α-生育酚的浓度。研究还发现肠道微生物菌群、微生物代谢物、高铁血症和炎症细胞因子之间存在密切联系。此外，缺铁组、铁正常组和铁超载组之间的微生物代谢相关性也有明显区别。这些代谢物与有益细菌密切相关，如杜氏杆菌和另枝杆菌。因此，这些发现提出了第三种潜在的机制：铁过载可能会扰乱微生物代谢物，进而调节铁死亡，最终导致结肠炎的发展。对微生物生物学功能的预测分析显示，缺铁和过量都能调节核苷酸代谢、酶代谢和脂质代谢，这与以往的研究一致。通过对微生物学功能的预测分析，我们发现与正常铁组相比，缺铁组降低了小鼠核苷酸代谢、酶代谢和代谢疾病，增加了脂质代谢，这在前期研究中得到了证实，并且这些发现与以前的研究结果一致。总的来说，我们的发现强调了铁水平对肠道微生物群的深远影响，这表明铁过载诱导的结肠炎可能是通过微生物的改变来介导的。总之，我们的研究强调，铁缺乏和铁过载都会影响小鼠的生长和整体健康，而铁过载产生的影响更为明显。铁过载可通过影响铁死亡和改变微生物群组成而引发结肠炎。研究这些复杂的过程可为在临床实践中减轻与铁过载相关的危害和减轻铁过载引起的结肠炎提供新的途径。 https://www./science/article/pii/S0048969723056681?dgcid=rss_sd_all
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