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使用人类多能干细胞 (hPSC)（胚胎干细胞和诱导多能干细胞 (hESC/iPSC)）的临床试验数量在过去几年中超出了预期。截至2022年底，共有90项试验在13个国家注册，参与者超过3000人。 美国、日本、中国和英国正在进行基于 hESC 和 hiPSC 的试验。美国、日本和中国总共注册了全球所有试验的 78%（90 项中的 70 项）。超过一半的试验 (51%) 专注于退行性眼部疾病和恶性肿瘤的治疗，近 2/3 的参与者参加了基于 hPSC 的试验。 随着精确基因组编辑新技术的出现，基于 hPSC 的细胞疗法的发展新趋势似乎正在出现。设计通用供体 hPSC 系已成为该领域的圣杯。事实上，由于纳米医学和体内基因治疗的有效性和简单性，在治疗多种疾病方面可能比细胞疗法更有优势。 基于 hPSC 的临床试验数量从 2015 年的 12 项增加到 2022 年的 90 项，表明该领域已经足够成熟，值得大型制药公司和投资者认真对待。事实上，Fate Therapeutics 参与了 13 项临床试验，Astellas 参与了 8 项临床试验，ViaCyte 参与了 5 项临床试验，分别有 1587 名、128 名和 367 名参与者。由于用于现成治疗的通用供体 iPSC 系的开发，基于 hPSC 的细胞疗法的可负担性可能会增加。与其他技术进步相结合，基于 hPSC 的细胞疗法的疗效可能会得到提高。 在过去的几年中，基于人类多能干细胞（hPSC）的疗法的临床试验数量迅速增加，从2015年的12个、1个增加到2019年的54个、2021年的2个和90个。虽然基于人类胚胎干细胞（hESC）的试验较多，但参加基于人类诱导多能干细胞（hiPSC）的试验的参与者数量却高出近2倍。一两年后，基于 hiPSC 的试验可能会占据主导地位。据报道，有 13 个国家开展了基于 hPSC 的临床试验，但其中 78% 的试验（90 项试验中的 70 项）在其中三个国家进行：美国 (35)、中国 (17) 和日本 (18)。美国、中国、日本和英国是唯一同时进行 hESC 和 hiPSC 试验的国家。 基于多能干细胞（ES & iPS 细胞）的细胞治疗临床试验列表
脊髓损伤——新的开始 2010 年 10 月，第一例患者在 Shepherd 中心接受了基于 hESC 的治疗，该中心是一家位于佐治亚州亚特兰大、拥有 132 个床位的脊髓和脑损伤康复医院和临床研究中心。这是全球首个基于 hPSC 的临床试验。该试验由总部位于加州的Geron公司进行，在试验的第一阶段，将 200 万个少突胶质细胞祖细胞移植到亚急性脊髓损伤（SCI）部位。
尽管最初的数据令人鼓舞并且安全性得到证明，但该试验在一年后被放弃；该疗法没有显示出任何疗效的迹象。 另一家公司Asterias Therapeutics收购了该技术，并继续Geron停下来的地方；2019年，该公司报告了一项使用5-10倍高剂量的10-2000万个细胞进行的试验的结果。 较高剂量也是安全的，并且没有报告与治疗相关的不良事件。结果与Geron的试验截然不同——95% 的患者表现出感觉和运动功能改善，表明 200 万个细胞的剂量太低，至少需要移植 5 倍以上的细胞才能看到效果。 2021 年，一个日本团队发表了一项临床试验设计，使用 hiPSC 衍生的神经干/祖细胞 (NS/PC) 治疗 SCI 患者。7令患者失望的是，临床试验 I 期的剂量再次是 200 万个细胞。尽管进行剂量递增试验的计划已经到位，但问题仍然是这种亚治疗起始剂量是否必要，特别是在最近报道使用完全不同的方法治疗 SCI 取得成功之后8这种方法仅使用针对腰骶段背根的硬膜外电刺激 (EES)，通过多电极板进行递送，使感觉运动完全麻痹的 SCI 患者恢复行走。针对特定活动的刺激程序使经过该设备测试的三名患者能够在一天内站立、行走、骑自行车、游泳和控制躯干运动。 目前在日本正在进行的临床试验，与下图相关 。AMD，年龄相关性黄斑变性；ALS，肌萎缩侧索硬化症；AD，阿尔茨海默病；FOP，进行性骨化性纤维发育不良。
患者虽然可以独立活动，但动作不自然；它们是通过仿生刺激程序实现的。在 5 个月的康复期间，两名参与者在 EES 期间重新获得了调节部分腿部运动的能力，这表明存在残余的自然路径，并且仿生 EES 可能会促进他们的恢复。事实上，该小组之前已经证明，时空神经调节疗法可以通过肌肉协同作用改善 SCI 后的运动控制。为了进一步促进脊髓损伤患者的康复并使其恢复自然运动能力，结合生物修复干预措施（例如基于 hPSC 的细胞治疗和 EES 支持的神经康复）可能是目前最有希望的方法。 2022年日本iPSC 衍生血小板的首次人体临床试验，iPSC-PLT 生产效率和成本的显着改善可以实现自体血小板产品的实用个性化医疗，这些产品本质上是不可排斥的。 基于 iPS细胞疗法革命——从个性化到“现成”方法 随着 iPSC 的发现，当开发人员面临制造成本时，个性化治疗的最初梦想很快就破灭了。iPSC 被发现仅 8 年之后，世界上第一个基于 iPSC 的临床试验就在日本启动，用于治疗年龄相关性视网膜黄斑变性。 患者从皮肤活检到手术等待了10多个月。重新编程、差异化和质量控制/质量保证造成了损失。iPSC 来源的视网膜色素上皮 (RPE) 细胞的自体移植费用约为 100 万美元。显然，这是不可持续的。 为了降低同种异体方法的成本，建立iPS细胞资源库成为行业发展的关键，理想的捐献者应该是健康的、具有纯合人类白细胞抗原 (HLA)-A、HLA-B 和 HLA-DR。据估计，10、75 和 140 个细胞系将与大约 50%、80% 和 90% 的日本人口相匹配。14-16捐献者招募是通过与日本红十字会、日本骨髓捐献计划和几个日本脐带血库合作实现的，因为他们已经拥有所有储存血液样本的 HLA 分型数据。在相对较短的时间内，就有 36 个捐助者同意参与该项目；其中 20 名捐赠者的 6 个基因座均为纯合子，15 名捐赠者的 5 个 HLA 基因座均为纯合子。 2015 年发布了具有三种不同纯合 HLA 单倍型的临床级 iPSC 系，与大约 32% 的日本人口相匹配，2022年已与40%的日本人口相匹配。2017 年 3 月，其中一个系用于第一次同种异体移植，模仿了之前的程序。手术时间缩短至1个月左右，每位患者的总体费用低于20万美元。 尽管这一策略可能适用于日本人等高度同质化的人口，但在欧洲或美国等其他国家，种族多样性较高，使得这项任务几乎难以逾越。唯一可行的替代方案是创建能够逃避免疫系统的 hPSC 系，即所谓的通用供体 hPSC 系，hPSC细胞资源库。 FDA对干细胞治疗伦理的看法 iPSC 与胚胎或供体来源的干细胞有何不同？首先，iPSC 回避了胎儿生命权和捐赠者知情同意的伦理问题，因为 iPSC 可以直接来自患者。iPSC 也是微创的，能够从患者的皮肤、血液甚至尿液样本中形成。 此外，通过使用患者自身的细胞形成 iPSC，用于治疗的干细胞将是自体的。这意味着它们将共享相同的遗传信息、细胞标记，并具有理想的组织相容性。这确保了治疗拒绝的可能性较低，并允许根据需要连续进行个体化治疗。由于 iPSC 形成的这些优点和其他进步，iPSC 席卷了干细胞研究行业。 干细胞研究和医疗保健为治疗一系列疾病和损伤带来了巨大希望。干细胞技术的进步使再生医学领域取得了巨大进步，但在干细胞研究和医疗保健中必须坚持与善意、非恶意、自主、知情同意和正义相关的伦理问题。随着该领域的不断发展，在我们的干细胞研究和医疗保健方法中保持警惕和深思熟虑非常重要，确保我们在创新与责任和道德考虑之间取得平衡。 追逐圣杯——通用供体 hPSC 基于 hPSC 的疗法的未来 上升趋势很可能会持续下去，并且许多基于 hPSC 的临床试验将在未来几年迅速增长。美国、日本和中国仍将是领先国家。最接近的“竞争对手”英国仍然落后。三个主要国家隔离的主要原因是基于 hPSC 的疗法的开发和制造成本符合监管机构要求的安全标准。只有拥有发达基础设施和大量资本投资的国家资金雄厚的企业才能在这个新兴领域占据优势。 不可避免的是，基因工程通用供体 hPSC 和组合 ATMP 将主导基于 hPSC 的治疗的未来。只有将生物技术、生物材料科学和人工智能领域的最新技术和最先进的科学专业知识结合起来，才能建立新的质量标准。跨学科合作将促进现有技术和新技术的开发和实施，从而加快基于 hPSC 的疗法在转化医学中的应用。 |
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