自体单采富血小板血浆关节腔注射治疗膝骨关节炎的专家共识|血小板

邻村阿牛 2023-11-09 发布于四川

展开全文

转自：春立在线

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是1种常见的退行性骨关节病，其人群发病率高，严重影响患者的日常活动和生活质量。国内外多项研究显示：富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）膝关节腔注射治疗KOA的效果明显，越来越被医患双方所接受，并被认为是1种很有前景的治疗手段。本共识不仅意在规范并推荐自体PRP治疗KOA的技术方法供同道们在临床实际应用中参考，而且期望藉此基础性工作抛砖引玉，尽早制定出我国规范的自体单采PRP治疗KOA指南或（和）标准。

达成共识的背景

PRP中高浓度血小板通过激活剂或内源性途径激活后，会释放大量生长因子等生物活性物质，能够诱导细胞迁移和增殖、促进基质形成、抑制软骨细胞凋亡等。KOA患者关节腔注射PRP，可以减轻其炎症反应、刺激膝关节磨损软骨区域的软骨再生，从而缓解疼痛、改善关节功能。体外和动物实验已显示PRP对软骨细胞增殖有促进作用。

项目协作组成员基于自身的临床实践经验，查阅了国内外相关基础和临床试验研究、meta分析等的文献资料，在经过多回深入的讨论后，就自体单采PRP治疗KOA的优势、贮存方法和治疗方案达成共识，期望藉本共识的推出为国内同行开展自体单采PRP关节腔注射治疗KOA，提供尽可能规范和标准的参照依据。

单采制备自体PRP在KOA治疗中具有明显的优势

２．１制备设备的优势单采设备的自动化、智能化程度高，血液成分采集量和产品浓度可调，有利于产品质量控制和标准化制备。目前通用的血液成分分离机分为连续式和间断式2类，均采取高度智能化设计，根据各种血液成分比密不同，通过离心和光学探测系统检测、控制来分离出不同的血液成分。因而PRP采集量和产品浓度可根据治疗需求调节。对于关节腔注射自体PRP治疗的KOA患者，1个疗程（通常注射3～4次）一般采集制备PRP（40～60）ml／人即可；对于严重KOA患者，可根据治疗次数增加采集量；可根据患者的plt和血细胞比容（Hct）结果设置预留血浆，以备调整最终Plt使用。

２．２制备耗材的优势单采制备PRP的耗材是通过国家Ⅲ类医疗器械注册的一次性封闭式专用耗材，采集过程除耗材安装、参数设置和静脉穿刺外，其余操作均可在密闭无菌管道中自动完成，因而环境因素和操作过程造成产品污染的概率很低。采集PRP使用的抗凝剂为枸橼酸⁃枸橼酸钠⁃葡萄糖（ACD），对血小板影响少，可以保证单采PRP质量。故单采PRP安全性较其他方法制备的PRP产品高。

２．３制备产品的优势由于血液成分分离机的自动化、智能化程度高，可有效调控所采集的PRP中目标Plt。此外，机器采集避免了人工采集（操作）的不稳定性和不同操作者技术的差异，大大提高了PRP产品质量的稳定性。PRP发挥治疗作用的机制是PRP中的血小板通过内源性激活后释放大量对KOA有修复作用的生长因子等生物活性因子，且PRP中的Plt与其所释放的生物活性物质的浓度呈正相关关系（这是PRP治疗KOA的理论基础），因此PRP中高浓度、高纯度的血小板能为PRP治疗KOA提供基础保障。

２．４自体单采PRP低损伤与低不良反应的优势

２．４．1 单采PRP中的红细胞低混入量可减少红细胞对患者关节的损伤

２．４．２单采PRP中的低白细胞混入量可减少患者局部炎症等不良反应

２．５单采PRP的性价比优势在自体单采PRP的制备过程中，只有目标成分血（血小板和少量血浆）被留在收集袋中，其他成分均及时回输到患者体内，减少了不必要的血液损失；而应用手工法采集、分离患者全血制备得到PRP后，其他成分（红细胞、白细胞和多余的血浆）不能回输给患者，只能丢弃。因此使用1套耗材、1次单采制备的PRP可以多次使用，性价比远高于其他方法制备的PRP；不仅如此，1次单采就能制备满足双侧KOA1个疗程治疗剂量和浓度的PRP，还耗时短（通常约20ｍｉｎ），可节省制备过程的医院人力资源成本，也使患者无多次穿剌之虞。而手工法制备PRP至少需要2次离心分离，制备过程中需要实时调节Plt，不但耗时较长（通常约60ｍｉｎ），而且一般是当场采集制备的自体PRP须马上使用。如此推算，自体单采PRP的制备时间更短、制备成本更低，并减轻了患者的经济负担。

可低温冰冻贮存使自体单采PRP能够1次采集并分装保存和多次使用

３．1单采PRP低温冰冻贮存的依据贮存PRP的前提是其生物特性的保留。国外有研究指出，PRP中血小板活化是通过α颗粒脱粒释放生长因子实现，激活方法包括机械方法（涉及冰冻血小板解冻）与化学方法（涉及添加钙和凝血酶）2种。冻融导致血小板的物理破坏后释放生长因子，所以PRP可以冰冻保存。PRP冰冻贮存是1种安全的保存方式，可以充分保持PRP的质量及其生物活性，为自体单采PRP在临床的推广应用创造了条件，尤其是可简化和方便那些需要多次注射患者的PRP使用与管理。

３．２应用于KOA治疗的自体单采PRP低温冰冻贮存我们的研究证实6个月内-80℃贮存不影响单采PRP生长因子的释放量。根据冰冻贮存原理、基础实验数据和临床应用经验，我们推荐自体单采PRP用于关节腔注射治疗KOA时，1次采集制备1个疗程的使用剂量，密闭分装，1袋PRP依据血小板常规贮存要求在22℃振荡保存时间≤5d使用，该疗程内剩余的PRP于-80℃冰冻保存备用，暂且推荐-80℃贮存期≤6个月。自体单采PRP的贮存方式支持其1次采集多次使用。

自体单采PRP关节腔注射治疗KOA的临床治疗推荐方案

4.1 单采PRP关节腔注射治疗KOA的适应证和禁忌症

4.1.1 适应证多项临床随机对照试验证实，PRP关节腔注射在KOA患者长期疼痛缓解和关节功能改善方面优于透明质酸（HA），在治疗6个月～1年期间，患者症状持续改善，生活质量明显提高。本项目组专家自己的临床应用PRP的经验，我们推荐对轻、中度KOA患者采用自体单采PRP关节腔注射治疗，不但远期效果更好，而且PRP产品的质量能有效保证。但PRP在KOA的各个阶段都有临床应用价值已为临床试验所证实。据报道尽管同样注射PRP后，对重度KOA（K-L Ⅳ级）患者的疗效较中度KOA（K-L≤Ⅲ级）患者的疗效有所降低，但连续多次注射PRP后，可改善或维持严重、难治性KOA的功能评分（K-L分级）。近期国外有学者提出为确保PRP注射治疗重度KOA患者的疗效（体现为功能K-L分级改善）的重复性，应考虑一致的PRP产品制备方案。单采PRP因其制备方法（技术）的规范和可重复性，故更益于改善重度KOA患者的症状（功能K-L分级），但临床医生不应期望重度KOA患者在采集PRP后获得与轻、中度KOA同样的临床效果。

在此我们推荐自体单采PRP关节腔注射治疗的适应证为轻、中度KOA和有手术禁忌症或无手术意愿的重度KOA。

4．１．２禁忌症根据单采PRP制备方法和治疗需要，可分为绝对禁忌症：包括ACD抗凝剂过敏、非稳定期的严重心脑血管疾病、败血症、血液动力学不稳定、出凝血功能障碍、血小板功能障碍性疾病、关节穿刺部位感染；相对禁忌证：恶性肿瘤、不明原因的C反应蛋白过度升高、Plt过低。

４．２自体单采PRP关节腔注射治疗KOA的推荐方案

４．２．1推荐用于关节腔注射治疗KOA的自体单采PRP的Plt（×109／L）为1000～1800 目前公认PRP的作用机制是：血小板通过内源性激活后释放出的生长因子以及促炎和抗炎细胞因子在维持关节内环境稳定方面发挥着核心作用。释放生长因子的数量直接取决于PRP产品中的Plt；单采PRP的Plt相对较高，发挥治疗作用生物活性物质浓度自然也高。本专业委员会此前推出的PRP制备共识推荐的Plt以其在人体中的4～8倍生理浓度为宜；而根据我国的卫生行业标准我国成年人的Plt（×109／L）参考区间在125～350；国内健康人群Plt（×109／L）为225±49.8（男）、245±54.6（女）；结合本项目组专家临床实践经验，在此我们推荐自体单采PRP治疗KOA时，其中的Plt（×109／L）以1000～1800为宜。由于单采PRP在KOA的临床应用研究仍在进行中，现阶段的认识存在局限性，包括“最佳Plt”还需要多中心、大样本的随机对照研究来确认。

４．２．２推荐关节腔注射自体单采PRP治疗KOA的1个疗程为注射3～4次且每次间隔1～2周相关的临床随机对照研究和meta分析显示：KOA患者接受2～3次自体单采PRP关节腔注射便有较好的疗效，多次（≥3次）注射比单次注射能更有效地改善关节功能；注射间隔1～2周。值得注意的是，在美欧的同行中，有观点认为KOA患者在接受3次PRP关节腔注射（方案）后，疼痛缓解维持时间≥6个月，通常可以维持1年或更长，严重（K-L Ⅳ级）的KOA患者可能需要3～6次注射才能获得最大程度的缓解；还有专家的共识是KOA患者多次（2～4次）注射PRP的效果优于单次注射。鉴于1次采集的自体单采PRP容量足以满足多次注射，结合临床实践经验，我们推荐1个疗程为注射3～4次，对于严重KOA患者可适当增加注射次数，注射间隔1～2周；对于双侧KOA可以同时注射。

４．２．３推荐关节腔注射自体单采PRP治疗KOA注射量为（4～8）ml／次 PRP注射的疗效受PRP产品中的Plt及其生物活性因子含量的影响，因此疗效与注射的PRP剂量直接关。基于国内外临床研究PRP注射治疗KOA的现状、单采PRP中的Plt明显高于其他方法制备的PRP产品，结合自己临床实践经验，我们推荐给KOA患者单膝关节腔内注射PRP（4～8）ml／次为宜。临床医生可根据患者关节腔容量等实际情况适当调节PRP用量。

４．３自体单采PRP关节腔注射治疗KOA的注意事项

４．３．1对于伴有关节积液的KOA患者在注射PRP之前应先抽吸关节积液国内目前已有的相关指南和共识都建议在应用PRP注射治疗前，要先抽吸KOA患者的关节积液。法语国家联合推出的专家共识认为：KOA患者注射PRP前引流关节积液可以立即改善关节疼痛和功能限制，还可以减少积液对注射PRP的稀释，从而对疗效起有益的影响。

４．３．２KOA患者关节腔注射PRP时不应与皮质类固醇激素或麻醉剂一道混合注射 PRP诱导细胞增殖，皮质类固醇激素和局部麻醉剂却对细胞增殖具有抑制作用，可诱导过多的细胞死亡，也部分或完全抑制PRP的治疗作用；麻醉剂对血小板功能，特别是血小板聚集的毒性作用也得到了充分证实，麻醉剂对血小板活化以及生长因子和细胞因子的释放可能有负面影响。因此不建议将它们混合做关节腔注射；必要时可在穿刺点行局部浸润麻醉，但应避免将麻醉剂注射入患者关节腔内。

４．３．３KOA患者关节腔注射PRP后＜48h不做剧烈运动前述法语国家的专家共识强调，注射PRP后患者休息48h不是严格卧床，而是在此期间限制患者的体力活动。据此我们推荐KOA患者在注射自体单采PRP后＜48h，应避免剧烈运动或在康复医师／治疗师指导下活动。

４．３．４KOA患者注射自体单采PRP的其他注意事项完成关节腔注射后，用无菌敷贴包扎穿刺点，协助患者屈、伸膝关节数次，使PRP在关节腔内均匀分布。伴有糖尿病患者应在血糖得到有效控制后方可接受PRP注射治疗。

４．４自体单采PRP治疗KOA其他需要注意的问题

４．４．1抗血小板聚集治疗不是PRP注射的禁忌证，但可能会通过阻止血小板活化影响其疗效抗血小板药物是血小板聚集的抑制剂，可以抑制血小板活化，进而影响PRP的疗效；只是目前尚缺乏关于抗血小板药物对关节腔注射PRP效果实际影响的实验研究（数据）。对于初级预防的KOA病例，建议骨科医生在与心血管内科或（和）神经内科专家讨论后，可以考虑在关节腔注射PRP治疗过程中暂时中断抗血小板治疗，中断的持续时间可以依据抗血小板药物的半衰期及血小板寿命，在自体单采PRP采集和注射前1周停药、注射后1周再恢复用药；对于存在严重心脑血管并发症潜在风险的KOA患者，一般不建议停用血小板聚集抑制剂。可以在KOA患者已使用血小板聚集抑制剂的情况下采集和注射自体单采PRP，但必须认识到抗血小板药物可能对PRP注射治疗KOA效果产生的影响。另外，自体单采PRP的采集和注射后的穿刺部位按压时间应适当延长。

４．４．２PRP关节腔注射是1种全身和局部耐受性良好的KOA治疗方法相比捐献血小板，自体单采PRP的采集量少、采集时间短，因此采集过程较少出现献血反应一般都可自行缓解，严重者可给予口服葡萄糖酸钙。研究证实KOA患者关节腔PRP注射有很好的全身和局部耐受性。国内外已有的指南和共识都指出关节腔注射PRP后局部疼痛和（或）肿胀发生率不高并可在几天内自然消退，局部不良反应的发生与操作者注射技巧和熟练程度相关；而自体单采PRP的WBC少，不良反应发生率更低。

４．４．３自体单采PRP注射可避免血液传播疾病风险和异体免疫风险为避免输血相关性传染病和异体血免疫风险等，我们仅推荐自体单采PRP关节腔注射治疗KOA的方法。

４．４．４自体单采PRP注射和其他KOA治疗方法的结合临床治疗KOA的方法较多，如健康教育、减重、运动、药物、手术等疗法。自体单采PRP关节腔注射结合其他方法的应用尚需进一步研究，以期规范开展。

结语

自体单采PRP与其他方法制备的PRP相比，具有相对独特的优势，是适合关节腔注射治疗KOA的有效方法。按照本共识开展自体单采PRP治疗KOA临床实践的骨科、康复科和输血科，需充分结合自身的临床经验与患者KOA的严重程度、有无并发症及个体差异等因素综合衡量。受参与制定本共识专家对单采PRP关节腔注射治疗KOA的机理及其现有研究的意义与视野（包括文献检索能力）所限，本共识具有明显的“阶段性”特征。

春立PRP制备系统