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*仅供医学专业人士阅读参考 10月7日，国家卫生健康委员会官网宣布，2’-岩藻糖基乳糖（2’-FL）、乳糖-N-新四糖（LNnT） 这两种母乳低聚糖（HMO）已正式获批，可以作为食品营养强化剂添加在婴儿配方食品、较大婴儿和幼儿配方食品以及特殊医学用途婴儿配方食品中。HMO是母乳中仅次于脂肪和乳糖的第三大成分，具有促进婴儿免疫发育成熟中的作用[1]，被认为是近年来婴幼儿营养领域最重要的研究成果之一。随着针对HMO的研究越来越多，HMO在牛奶蛋白过敏（CMPA）管理中的表现也逐渐被更多人认可。多项研究证实，在特医配方中添加HMO，在保证安全、低敏的前提下，可以模拟母乳及其获益并促进CMPA 患儿免疫成熟。本次HMO的获批，也意味着牛奶蛋白过敏患儿的营养管理，将向着更贴近母乳的方向迈进。 一、母乳低聚糖对婴儿具有多种健康益处  一些研究发现，母乳喂养的婴儿病毒、细菌和寄生虫等引起的传染病发病率更低，这也许与HMO有关[2]。HMO 是人类乳汁中独有的生物活性成分，由５种单糖结构单元组成，结构复杂多样，目前已经发现超过200多种，2’FL与LNnT则是母乳中含量最丰富的两种HMO[3]。
HMO的含量在哺乳早期较高，可能表明其在（婴儿）抵抗力最弱的时期可以起到重要的保护作用[1]。最近的研究也证实，复杂多样的HMO对婴儿具有多种健康益处，例如选择性促进有益菌定殖、帮助肠道免疫发育、减少病原体感染以及直接促进婴儿免疫成熟。 01 益处一：选择性促进有益菌定殖 肠道菌群的组成在促进免疫系统发育和维持身体健康中起着非常重要的作用。双歧杆菌是母乳喂养婴儿的优势菌株，有研究对比了肠道中有丰富双歧杆菌和缺乏双歧杆菌两组婴儿的免疫状态[4]。结果显示，肠道内缺乏双歧杆菌的婴儿组更容易发生全身或肠道的炎症。一些研究还发现，CMPA患儿的肠道菌群与健康婴儿不同，表现出厌氧菌、乳酸杆菌增多，双歧杆菌等减少的肠道菌群紊乱状态[5]。
注[1]：与健康婴儿相比，6月龄时CMPA患儿粪便中的厌氧菌和乳酸杆菌数量较多，乳酸杆菌比例较高，双歧杆菌数量和比例较低 HMO则是双歧杆菌重要营养底物，能够选择性地促进双歧杆菌增殖，并通过竞争相对有限的营养供应来抑制有害细菌生长，维护婴儿肠道菌群的健康状态。2020年的一项研究证实，在 3 个月时，添加 HMO组婴儿的肠道微生物群组成更接近母乳喂养组，且双歧杆菌增加丰度更高，大肠杆菌和消化链球菌更低[6]。 02 益处二：强壮肠道免疫屏障 肠道屏障是先天免疫的第一道防线，若肠道屏障发育不良，导致屏障完整性受损，可令机体产生多种免疫反应，包括胃肠道感染、炎症性肠病（IBD）和过敏等[7]。已有研究证明，LNnT和2’-FL等HMO可以促进紧密连接蛋白的表达，并增加沿隐窝-绒毛轴的细胞分化，还能够降低跨上皮屏障通透性[8]。还有研究发现，HMO可以直接与小肠上皮细胞发生相互作用，并且可以调控它们的聚糖表达，以此提高细胞屏障功能[9,10]。这种作用具有结构特异性，低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）等其他类型的低聚糖尚未显示该作用。 此外，在双歧杆菌代谢HMO的过程中，可产生多种短链脂肪酸，这是肠道屏障细胞的重要能量来源，可以改善肠道屏障功能[1]。
03 益处三：抵御病原菌感染 许多病原体需要粘附在黏膜表面才能定殖或侵入宿主并引起疾病，HMO通过充当抗粘附剂来直接减少微生物感染。病原体粘附通常是由凝集素-聚糖相互作用引起的，一些HMO的结构与黏膜细胞表面聚糖类似，可“模仿”上皮细胞的表面聚糖，用作可溶性诱饵受体，防止病原体结合黏膜细胞表面并降低感染风险[1,2,11]。
此外，HMO在肠内被发酵时，还可以创造一种不利于大多数病原微生物生长的酸性环境，以此减少感染的风险[12]。17年的一项研究证实，HMO干预组的婴儿，父母报告支气管炎和下呼吸道感染较少，退烧药和抗生素的使用更少[13]。 04 益处四：直接促进免疫成熟 HMO除了在婴儿的肠道中发挥作用外，还能直接促进婴儿免疫成熟。HMO被认为可通过免疫细胞表面表达的受体分子调节免疫细胞之间的相互作用来平衡炎症反应，还被认为可通过调节对细胞运输很重要的炎症标记物的表达和帮助炎症与抗炎症细胞因子的平衡来调节新生儿免疫反应[10,14]。例如，一项研究表明，从初乳中分离出来的HMO减少了促炎细胞因子的表达，并将 Th1/Th2 细胞因子的平衡转变为更成熟的状态[14]。16年的一项研究则证实，与喂养补充 GOS 的配方奶粉相比，母乳喂养婴儿和补充 2'-FL 配方奶粉喂养的婴儿的炎性细胞因子血浆浓度显著降低[15]。这些研究均说明，HMO可以作用于全身，可能通过改变婴儿的免疫细胞数量和细胞因子释放直接控制免疫反应。 二、母乳低聚糖在牛奶蛋白过敏管理中的应用 HMO在CMPA的管理中，也起到了重要作用。CMPA的发生与免疫系统和肠道发育异常有关，其管理一直也以严格回避牛奶蛋白为主。然而随着针对HMO的研究不断增多，多项临床研究数据显示，为CMPA患儿使用添加HMO的特医配方后，不仅能够有效缓解CMPA的过敏症状、支持其正常生长发育，还能促进CMPA患儿的免疫发育。这些研究均提示，除了被动回避外，CMPA的管理其实还可在HMO的帮助下“主动出击”，主动加快CMPA患儿建立免疫耐受的过程。 例如2022 年的CINNAMON 研究表明[16]，在为CMPA 患儿使用添加2'FL和LNnT两种HMO的深度水解配方粉至 12 月龄时，有助调节患儿肠道菌群，减缓其过早向成人型转变。
注[16]：使用用含有HMO的eHF后，可以促进双歧杆菌的富集和变形菌门（大肠杆菌等）减少，帮助逆转肠道菌群失调。对于3 月龄前就开始喂养含有HMO的eHF的CMPA患儿，这种效果更为明显。 而且CMPA婴儿呼吸道、耳朵和胃肠道感染减少，抗生素和退烧药也有所减少。
注[17]：使用含两种HMO 的特医配方后CMPA患儿感染性疾病发病率下降 LRTI-下呼吸道感染；URTI-上呼吸道感染 另一项PLATYPUS研究则显示[18]，通过使用添加2'FL和LNnT两种HMO的氨基酸配方喂养，中重度CMPA患儿耐受性良好。在4个月的研究期间，所有测量参数均正常发展且呈上升趋势。
注[18]：LAZ-年龄别身长Z评分；WAZ-年龄别体重Z评分 同时有助调节CMPA婴儿肠道菌群，令双歧杆菌等有益菌的相对丰度增加，肠杆菌相对丰度显著降低，纠正菌群失调。
注[18]：使用含两种HMO 的氨基酸配方后CMPA患儿肠道菌群呈正向调节 母乳是婴儿最好的食物，不论是婴儿配方粉还是特殊医学用途婴儿配方食品，多年来向着母乳成分的配方不断努力。随着两种HMO正式获批，意味着人工喂养CMPA患儿的营养管理也将在安全有效的基础上，进一步贴近母乳，帮助更多CMPA患儿尽早建立免疫耐受，促进正常生长。
参考文献： [1].Bode L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar mama. Glycobiology. 2012 Sep;22(9):1147-62. [2].Sekerel BE, Bingol G,et al.An Expert Panel Statement on the Beneficial Effects of Human Milk Oligosaccharides (HMOs) in Early Life and Potential Utility of HMO-Supplemented Infant Formula in Cow's Milk Protein Allergy. J Asthma Allergy. 2021 Sep 24;14:1147-1164. [3].Dinleyici M, et al. Functional effects of human milk oligosaccharides (HMOs)[J]. Gut microbes, 2023, 15(1): 2186115. [4].Henrick B M, Rodriguez L, Lakshmikanth T, et al. Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life[J]. Cell, 2021, 184(15): 3884-3898. e11. [5].Thompson-Chagoyan OC, Vieites JM, Maldonado J, Edwards C, Gil A. Changes in faecal microbiota of infants with cow's milk protein allergy--a Spanish prospective case-control 6-month follow-up study. Pediatr Allergy Immunol. 2010 Mar;21(2 Pt 2):e394-400. [6].Berger B, et al. Linking Human Milk Oligosaccharides, Infant Fecal Community Types, and Later Risk To Require Antibiotics. mBio. 2020 Mar 17;11(2):e03196-19. [7].Vancamelbeke M, Vermeire S. The intestinal barrier: a fundamental role in health and disease [J]. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 2017, 11(9):821-34. [8].Holscher HD, Davis SR, Tappenden KA. Human milk oligosaccharides influence maturation of human intestinal Caco-2Bbe and HT-29 cell lines. J Nutr. 2014 May;144(5):586-91. [9].Angeloni S, et al. Glycoprofiling with micro-arrays of glycoconjugates and lectins. Glycobiology. 2005 Jan;15(1):31-41. [10].Triantis V, Bode L, van Neerven RJJ. Immunological Effects of Human Milk Oligosaccharides. Front Pediatr. 2018 Jul 2;6:190. [11].Donovan SM, Comstock SS. Human Milk Oligosaccharides Influence Neonatal Mucosal and Systemic Immunity. Ann Nutr Metab. 2016;69 Suppl 2(Suppl 2):42-51. [12].蒋思瑾,等.母乳低聚糖在婴幼儿生长发育中的作用及其影响因素[J].中国妇幼健康研究, 2023, 34(3):8. [13].PUCCIO G, et al. Effects of Infant Formula With Human Milk Oligosaccharides on Growth and Morbidity: A Randomized Multicenter Trial [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2017, 64(4): 624-31. [14].He Y, Liu S, Leone S, Newburg DS. Human colostrum oligosaccharides modulate major immunologic pathways of immature human intestine. Mucosal Immunol. 2014 Nov;7(6):1326-39. [15].Goehring KC, et al. Similar to those who are breastfed, infants fed a formula containing 2′-fucosyllactose have lower inflammatory cytokines in a randomized controlled trial. The Journal of nutrition. 2016 Dec 1;146(12):2559-66. [16].Boulangé C L, et al. An Extensively Hydrolyzed Formula Supplemented with Two Human Milk Oligosaccharides Modifies the Fecal Microbiome and Metabolome in Infants with Cow’s Milk Protein Allergy[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(14): 11422. [17].Vandenplas Y, et al.Effects of an Extensively Hydrolyzed Formula Supplemented with Two Human Milk Oligosaccharides on Growth, Tolerability, Safety and Infection Risk in Infants with Cow’s Milk Protein Allergy: A Randomized, Multi-Center Trial[J].Nutrients. 2022; 14(3):530. [18].Gold M S, et al. Effects of an Amino Acid-Based Formula Supplemented with Two Human Milk Oligosaccharides on Growth, Tolerability, Safety, and Gut Microbiome in Infants with Cow’s Milk Protein Allergy[J]. Nutrients, 2022, 14(11): 2297. *'医学界'力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
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