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中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南 ---学习笔记（二） 目录 各论 15、行乳腺手术的患者围手术期VTE预防抗凝药物的的选用? 对于乳房切除术(伴或不伴有乳房重建)患者，基于Caprini评分评估血栓风险，从而调整VTE预防方案是必要的。 推荐意见 (1)对于中、高度VTE风险且没有高出血风险的患者，建议使用LMWH或低剂量普通肝素(2B)。 (2)对于有中、高度VTE风险且伴有高出血风险或出血后果严重的患者，应在患者出血风险降低后，给予肝素类药物进行血栓预防(2B)。 (3)对于中、高VTE风险的患者建议术前2～12h给予肝素类药物进行预防，用至术后3～7d，在可自主活动或出院后停止使用。肿瘤患者可用至术后4周(1C)。 16、行妇科手术(子宫、卵巢等)的患者围手术期间预防VTE抗凝药物的选用? 妇科手术主要涉及盆腔，是VTE的高危因素。对于行妇科手术的患者，应根据Caprini评分评估患者VTE风险等级，推荐意见主要参考国内外指南。 推荐意见 (1)对中、高危VTE风险，无大出血风险的需行妇科手术的患者，推荐给予LMWH或低剂量的普通肝素进行预防，预防用药时间为术后6～12h内开始使用(1B)。 (2)对极高危血栓风险、无大出血风险的需行妇科手术的患者，采取机械性与药物联合预防;术后大出血风险较高者，推荐采取机械性、药物序贯预防，先机械性预防(间歇充气加压装置为佳)，待出血风险降低后改为机械性与药物联合预防(1B)。 (3)对于非肿瘤妇科手术患者，预防用药疗程为7～10d;对于行妇科恶性肿瘤手术的患者，建议术后药物预防持续4周(2C)。 17、出血性卒中患者VTE预防抗凝药物的选用? 出血性卒中往往被列在抗凝药物说明书中的禁忌一栏中，使用时需要非常谨慎。实际上对于有血栓风险的出血性卒中患者，给予抗凝药物是十分必要的。目前，脑出血后接受抗凝治疗的患者比例6.3%～48%。研究发现，若提示患者出血停止，对于出血性卒中症状发生在1～4d内，活动较少的患者，可应用小剂量LMWH或UFH皮下注射以预防静脉血栓形成。低质量的证据表明，对于需要卧床的脑出血患者，在脑出血发生后的1～4d内给予低分子肝素预防深静脉血栓是安全的，且未发现LMWH与后期的血肿扩大和较差的预后存在相关性。而给予UFH可能会引发急性颅内出血的后果，增加致残率。系统评价结果表明，出血性卒中患者中早期抗凝显著降低肺栓塞发生率，但DVT发生率、血肿扩大和死亡率无统计学差异。对于有血栓风险的出血性卒中患者，是否启动抗凝治应根据个体化原则，综合考虑多种因素，如有无可逆/可治疗的出血原因、多发颅内微出血点、严重的颅内出血、高龄、中断抗凝期间发生出血、未控制的高血压、标准或低剂量NOAC治疗时发生出血、酗酒以及PCI后需要双联抗血小板等。经多学科合作评估，如患者血栓风险高、颅内出血复发风险低，可在出血性卒中发生后4～8周，考虑启动抗凝治疗，在启动抗凝治疗前应进行头颅CT或MRI等影像学检查。 推荐意见 对于脑出血发生后短期内无法活动的患者，经多学科综合评估，如患者血栓风险高、颅内出血复发风险低，可在出血性卒中发生后4～8周考虑启动抗凝治疗，可选择LWMH，在启动抗凝治疗前应进行头颅CT或MRI等影像学检查(2B)。 18、缺血性卒中患者预防VTE抗凝药物的选用? 对于急性缺血性卒中患者应行头颅影像学检查，评估有无出血转化。如无出血转化，根据卒中严重程度考虑启动抗凝治疗的时机：如为短暂性脑缺血发作(TIA)，可在缺血性卒中发生1～3d后启动抗凝治疗；如为轻度卒中，可在缺血性卒中发生≥3d后启动抗凝治疗；如为中度卒中，可在缺血性卒中发生≥6～8d后启动抗凝治疗；如为重度卒中，可在缺血性卒中发生≥12～14d后启动抗凝治疗；如患者有出血转化，经治疗后临床改善或无临床恶化，头颅CT或MRI证实出血转化明显缩小,可考虑在缺血性卒中发生≥3～28d后启动抗凝治疗。 推荐意见 (1)溶栓后的抗凝治疗尚无定论,不推荐无选择的早期进行抗凝治疗(1C)。 (2)对于VTE高危患者，在谨慎评估风险、效益比后慎重选择，应在24h后使用抗凝药物。推荐选择LMWH或阿加曲班，疗程14d(2C)。(3)对于缺血性卒中且VTE高危患者，启动抗凝治疗的时机应根据有无出血转化及卒中严重程度决定(2B)。 19、创伤性脑损伤患者VTE预防抗凝药物的选用? 创伤性脑损伤(TBI)患者发生VTE的风险很大。头部损伤的简易损伤评分≥3是创伤患者VTE的独立预测因素。无预防性治疗的TBI患者VTE发生率高达54%，采用机械预防的TBI患者VTE发生率为25%。随着TBI严重程度的增加，VTE风险增加。 目前尚无高质量研究支持对重症TBI患者进行VTE预防。如果TBI患者出现了VTE，脑损伤稳定且评估抗凝治疗益处超过颅内出血风险，且无使用抗凝药物的相关禁忌，则建议可考虑使用抗凝药物，如LMWH或UFH(2C)。 20、动脉瘤性蛛网膜下腔出血手术患者抗凝药物的选用? 动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmalsubarachnoidhemorrhage，aSAH)患者是VTE高风险人群，急性下肢深静脉血栓发生率为1.5%～24.0%，肺栓塞发生率为1.2%～2.0%。该临床问题原始研究较少，多为亚组分析。普通肝素能降低DVT的风险。LMWH也可以降低DVT的风险，但同时会增加颅内出血风险。接受LMWH治疗的神经外科患者出血率会显著高于接受机械治疗的患者(P＜0.001)，因此，处理动脉瘤前不建议使用药物预防。 由于aSAH患者VTE发生率较高，建议对所有患者在治疗动脉瘤破裂后的24h内应始终进行间歇性气动加压治疗，并持续使用普通肝素，直到患者能活动为止。在动脉瘤夹闭或弹簧圈闭合后可以根据情况考虑使用UFH或LMWH预防。神经功能和生理状况稳定、缺乏血管痉挛的临床和(或)超声证据处于良好功能评级的aSAH患者，早期活动有助于减少VTE的发生。 推荐意见 建议aSAH的患者，在动脉瘤外科或栓塞手术后24h内使用普通肝素预防VTE，直至患者可下床活动(2C)。 21、颅内肿瘤患者围手术期VTE预防抗凝药物的选用? 对于颅脑肿瘤患者，建议术前2h给予低剂量的肝素或LMWH，可降低VTE发生的风险(2C)。 22、腹部(非肿瘤)手术患者围手术期VTE预防抗凝药物的选用? (1)对于未发生严重出血并发症、高VTE风险的(Caprini评分≥5)普通外科手术或腹部手术患者，应接受LMWH或小剂量UFH的进行抗凝预防(1C)。 (2)在中、高度VTE风险合并出血风险增加(如接受肝切除术)的外科患者中，当充分止血及术后出血风险降低时，在预期失血量最小的各种情况下进行术前抗凝预防血栓可能是合适的(1C)。 (3)在肝手术后发现出血的，一旦止血充分，应立即在此类患者中给予LMWH或小剂量UFH进行预防，直至出院或完全活动恢复(2C)。 (4)对于胰腺手术后的患者，建议术后采用间歇性气动压迫预防，同时在术后24h联合使用依诺肝素(4000U/d)预防，用药持续至患者可下地行走(2C)。 23、血液肿瘤患者预防VTE抗凝药物的选用? 血液肿瘤的患者VTE发生率约为10%。多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)VTE发生率最高，尤其是联合使用了免疫抑制剂时。对于血液肿瘤患者，建议对住院卧床患者与门诊患者进行不同处置。对于不卧床的血液肿瘤患者，可以使用Khorana风险评估模型评估VTE发生风险(表6)，总分≥3分为高风险，总分为1或2为中风险，总分为0分为低风险。对3分及以上的患者给予抗凝药物预防是可以获益的。该模型已被国际指南推荐使用。对于住院的血液肿瘤患者，在纳入的回顾性研究中，患者VTE发生的风险均较高。推荐进行预防性抗凝治疗，可选择肝素类药物进行预防。
免疫调节剂(IMiD)目前是MM的标准治疗手段。对于接受免疫抑制剂(沙利度胺/来那度胺/泊马度胺)的MM患者，VTE的发生率显著升高。研究表明，对于接受免疫抑制剂的患者，强制进行VTE药物预防是必要的。 患者的危险因素: (1)常规因素:肥胖(BMI＞30kg·m－2)；既往VTE；中心静脉导管或起搏器；罹患:心脏病、慢性肾病、糖尿病、急性感染、制动；手术:任何感觉缺失，创伤，应用促红细胞生成素，凝血障碍。 (2)骨髓瘤药物治疗危险因素:免疫抑制剂:包括沙利度胺/来那度胺/泊马度胺联合:高剂量地塞米松(每月≥480mg)或阿霉素;多药化疗。根据以上危险因素，若无危险因素或只有1项危险因素，可以使用阿司匹林81～325mg进行预防;具有两个或以上相关危险因素的多发性骨髓瘤患者推荐用LMWH(等量依诺肝素40mg·d－1)或剂量调整的VKA(INR2～3)预防静脉血栓栓塞。 推荐意见 (1)对于住院的血液肿瘤患者，建议进行预防性抗凝治疗。可选择皮下注射LMWH、磺达肝癸钠或普通肝素(2C)。 (2)对于门诊血液肿瘤患者，根据Khorana风险模型评分，建议给予评分≥3分的患者进行抗凝药物预防，可选择LMWH或者VKA(2C)。 (3)对于多发性骨髓瘤患者，建议根据患者的危险因素以及是否治疗用药情况给予阿司匹林、LMWH、VKA或阿哌沙班进行预防(2B)。 24、服用抗凝药物导致出血事件时应如何处理? 首先应对出血的严重程度进行评估，大出血与非大出血事件的处理原则有所不同。 大出血:符合以下任何1项及以上，都属于大出血。①发生于关键部位的出血。②血流动力学不稳定。③血红蛋白下降≥2g/dL或需要输注浓缩红细胞≥2U。 推荐意见 (1)对于因抗凝药物引起的大出血，推荐立即停用抗凝药物。对于服用剂量较大、时间较短者推荐采用洗胃、活性炭治疗(1B)。(2)除给予患者内、外科的常规救治措施以外，若出现威胁生命或关键部位出血，推荐使用相应抗凝药物的拮抗剂(1A)。 非大出血:除大出血以外的所有出血。决策时需考虑以下问题:①抗凝是否超过治疗范围?②抗凝是否在治疗范围内?③是否即将进行侵入性操作?④患者的潜在出血风险是否发生了变化(如增加新的药物，肝、肾功能急剧恶化等)?⑤是否对出血部位和临床影响提供持续的诊断评估?⑥患者的基线是否存在严重贫血，需输注浓缩红细胞≥1U?⑦患者是否存在相关医学并发症、虚弱或其他的医学问题(如心肌梗死或心肌缺血)?⑧是否存在关键部位缓慢出血而需要重复扫描(如早期扫描阴性的脑外伤导致的硬膜下血肿)? 非大出血患者大多数都需要停用(至少短期内)抗凝药物。是否停用取决于患者个体特点、患者和家人的意愿、出血性质和抗凝药物强度。 推荐意见 对于非大出血的患者，建议大部分患者均可停用(至少短期内)抗凝药物(2C)。如果确定患者不需要住院、手术或输血，并且已经止血，则可以继续使用抗凝药物(2C)。如果停用抗凝药物后出血仍无法控制，需使用相应的抗凝药物拮抗剂(2C)。 25、不同抗凝药物出血拮抗剂应该如何选择与使用?
26、使用肝素类抗凝药物出现肝素诱导的血小板减少症(HIT)时应该如何处理? HIT是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发动静脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，特别是肝素诱导的血小板减少症合并血栓形成(HITT)或存在继发血栓风险的患者。HIT临床实际发生率很低。HIT治疗分为初始治疗(急性期治疗)和维持治疗(远期治疗)。 (1)初始治疗(急性期治疗):首先停用肝素类抗凝药物，选用非肝素类抗凝药，主要为胃肠外给予比伐卢定、阿加曲班、或NOACs，LMWH类不能作为替代治疗。在急性HITT患者中，建议在血小板计数未恢复到≥150×109/L前，不推荐使用VKA。急性HITT发生时服用VKA的患者，立即停用VKA，同时静脉注射维生素K，并与非肝素抗凝剂同时使用。对于亚急性HIT患者，建议使用NOACS(如达比加群、利伐沙班或阿哌沙班)进行治疗。 (2)维持治疗(远期治疗):维持治疗多以VKA替代，个别情况下(如孕妇)可使用达肝素，慎用磺达肝癸钠。近年来也有相关报道探讨NOACs应用于维持治疗。对于需要VTE治疗或预防的远期HIT患者，建议使用非肝素抗凝剂(如阿哌沙班、达比加群、达肝素、艾多沙班、磺达肝癸钠、利伐沙班或VKA)，而不是UFH或LMWH。 推荐意见 (1)对于初期确诊急性HIT的患者，停用肝素类抗凝药物，推荐非肝素类抗凝药如比伐卢定、阿加曲班、或NOACs(1C)。 (2)对于合并有血栓的急性期HIT患者(HITT)，血小板计数≥150×109/L时，不推荐使用VKA。若正在服用VKA，需停用，同时静脉注射维生素K联用非肝素类抗凝药物(1C)。 (3)对于需要维持治疗的HIT患者，推荐选择VKA。个别情况下(如孕妇)可使用达肝素(2B)。 27、长期服用VKA患者INR值突然异常时如何进行剂量调整? VKA的INR值易受合并用药、饮食、用药依从性和机体状态(疾病、体重)等变化而波动，因此突发的INR超出目标范围，应密切关注和分析引起波动的原因并加以控制。对于以前INR控制稳定的患者，单个稍微超范围的INR可能代表随机变化，调整VKA剂量可能没有必要，而且实际上可能会破坏INR的稳定性，导致控制不佳。 推荐意见 (1)对于以前INR值稳定在目标范围内的患者，其单次的INR超出目标范围＜0.5个INR单位(低于或高于INR目标范围)，应寻找INR波动的原因，包括依从性、药物食物之间的相互作用等因素，如找到相关因素，建议继续使用当前VKA剂量，纠正影响因素，并在7～14d内继续当前剂量并重新测试INR。 (2)如INR值异常持续或超出范围值较大时，应调整VKA剂量(VKA每周剂量增加或减少5%～20%)。调整VKA每周剂量的最佳过程尚未确定。在进行剂量调整的48h以后应密切复查INR，并评估VKA稳定状态，确定是否需要进一步干预。保守剂量调整可防止矫枉过正和剂量失稳，更频繁的INR监测可确保抗凝治疗的回归。发生原因不明的INR波动时，立即增加或降低VKA剂量的依据不足。 28、VTE患者在抗凝期间发生出血事件，后续是否重启抗凝治疗?若需要如何选择抗凝药物? 首先应对患者进行出血风险评估:3个月出血风险为低危的患者应当重启抗凝，重启抗凝预防血栓栓塞性疾病复发的好处将超过再次出血的风险。3个月出血风险为高危的患者不应重启抗凝。对于出血风险中危的患者，目前尚无统一意见。对于大多数将恢复抗凝治疗的患者可以在出血消退后大约两周内恢复。出血风险较低的VTE患者需要重新接受抗凝治疗。疗程分为长期抗凝和无限期抗凝，两者都涉及到最初10d的初始抗凝: (1)初始抗凝(最初10d):是指在诊断VTE后最初数日(最长达10d)进行的全身性抗凝治疗。可以选择LMWH、磺达肝癸钠、利伐沙班或阿哌沙班，或使用UFH。VKA不能单独作为VTE患者的初始抗凝药物，因为已形成的维生素K依赖性凝血因子需要一定时间才能被消耗。 (2)长期抗凝(10日至至少3个月):指在最初数日抗凝后继续给予一段时间的抗凝，通常为3～6个月，部分情况下最长可达12个月(如有持续但可逆的危险因素)。 推荐意见 (1)出血风险较低的VTE患者重新开始短期抗凝治疗时，可选择UFH、LMWH、磺达肝癸钠或NOACs(2B)。不推荐使用VKA(1B)。抗凝时间最短为3个月。 (2)若患者无法选择凝血因子Ⅹa抑制剂或直接凝血酶抑制剂，或者有肾功能异常(肌酐清除率＜30mL/min)，VKA是替代选择(2D)。 |
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