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白细胞介素家族及其受体 ·白细胞介素的成员很丰富，被命名为IL-1~IL-39。 ·白细胞介素受体可分为I型、II型和其他型，II型白细胞介素受体包括IL-10、IL-20、IL-22、IL-28受体，另一类包括IL-1、IL-8受体，其余均为I型白细胞介素受体。 Table 1. Interleukin Family and
Receptors
白介素共同信号通路
·IL-1信号通路 oIL-1家族有11个成员，包括7个具有激活作用的成员(IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ)和4个具有拮抗作用的成员，包括IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37和IL-38。 oIL-1家族细胞因子根据前体蛋白的长度和每个前体的N端前体片段分为3个亚家族。IL-1亚家族由IL-1α、IL- 1β和IL-33组成，具有最长的前体片段，由约270个氨基酸组成。IL-18亚家族由IL-18和IL-37组成，也具有由约190个氨基酸组成的长前体片段。IL-36亚家族包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-38，它们拥有约150个氨基酸的最短前体。 o大多数IL-1家族成员通常作为全长前体表达，需要蛋白水解处理才能形成生物学上成熟的形式。全长IL-1α由半胱氨酸蛋白酶Calpain切割，而IL-1β和IL-18前体则需要炎性体的蛋白水解裂解。IL-33和IL-36需要中性粒细胞蛋白酶如弹性蛋白酶和蛋白酶-3进行加工。IL-37在成熟前由Capase-1切割，IL-38作为全长分子具有生物活性。 oIL-1家族细胞因子通过IL-1受体(IL-1 receptor, IL-1R)家族激活信号转导，该受体家族由10个成员组成：IL-1R1、IL-1R2、IL-1R辅助蛋白(IL-1R accessory protein, IL-1RAcP)、IL-18Rα、IL-18Rβ、ST2(或IL-33R)、IL-36R、单个Ig IL-1R相关分子(single Ig IL-1R-related molecule, SIGIRR)、三个含Ig结构域的IL-1R相关-2 (three Ig domain-containing IL-1R
related-2, TIGGIR-2)和TIGGIR-1。 oIL-1家族的受体和共受体如下表所示，除了SIGIRR只包含一个细胞外免疫球蛋白(Ig)区，其他IL-1R成员有三个细胞外Ig区。IL-1R成员的胞内结构域是Toll样/IL-1R (toll-like/IL-1R, TIR)结构域，由于缺乏TIR结构域，IL-1R2在IL-1R家族中是独一无二的。 oIL-1家族的促炎细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、 IL-36γ)结合由细胞外Ig结构域和细胞内TIR结构域组成的类似保守受体，通过募集细胞质髓样分化主要反应蛋白88 (myeloid
differentiation primary response protein 88, MyD88)、IL-1R相关激酶4 (IL-1R
associated kinase 4, IRAK4)、肿瘤坏死因子受体相关因子6 (tumor necrosis
factor receptor-associated factor 6, TRAF6)诱导细胞活化，最终激活核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)导致炎症反应，而IL-1家族的其他成员具有抗炎作用。 oIL-37结合IL-18Rα并随后募集SIGIRR，而SIGIRR并不触发MyD88的募集，IL-38主要与IL-36R结合，IL-37和IL-38均通过抑制NF-κB和MAPK信号传导发挥抗炎作用。IL-1Ra和IL-36 Ra分别与IL-1α、IL-1β和IL-36竞争，与IL-1R1和IL-36R结合，不能招募共受体，最终导致IL-1和IL-36信号传导受到抑制。 oIL-1是该家族的一个标志性细胞因子，它可以共同刺激T辅助细胞、B细胞的成熟和增殖、NK细胞的激活，并与炎症有关。
·IL-10信号通路 o IL-10细胞因子家族由9个成员组成：IL-10；IL-20亚家族成员IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26；以及亲缘关系较远的IL-28亚家族细胞因子IL-28A、IL-28B和IL-29，它们通常被归类为III型干扰素(IFN)，分别被命名为IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ1。 oIL-10在先天和适应性免疫反应中发挥免疫抑制功能，以减少过度和不受控制的炎症反应引起的组织损伤，特别是在感染和炎症的消退阶段，并维持肠道微生物的内稳态。 oIL-20亚家族细胞因子主要作用于组织上皮细胞和基质细胞，诱导先天宿主防御机制，控制细胞外病原体的入侵。此外，它们通过促进各种组织和器官的增殖、重塑和修复，在保护屏障完整性和组织稳态方面发挥着广泛的巡逻作用。 oIL-28亚家族细胞因子与I型IFN家族细胞因子共享大量重叠的生物学和下游信号通路，但优先靶向组织上皮细胞。 o到目前为止，IL-10家族仍然是细胞因子家族之一，没有临床批准的药物。造成临床转化困难的原因有很多，复杂的、甚至相反的下游生物效应显然加剧了这些挑战，例如，IL-10具有免疫抑制和刺激作用，IL-22在促进肠道组织修复的同时，在皮肤炎症时诱导棘层增生。 oIL-10家族细胞因子主要根据其结构相似性、共同受体使用和下游信号传导进行分类。所有IL-10家族细胞因子都由六螺旋(A-F)和连接环组成，其中四个螺旋被压缩成典型的左旋四螺旋束，这是所有螺旋细胞因子的特征。 oIL-10和可能的IL-26形成二聚体交换，而所有其他成员都是单体。有趣的是，IL-10的二聚体形式对其下游功能并不是必需的，因为在IL-10的D-E环中插入6个氨基酸会导致IL-10的全功能单体形式的产生。 oIL-10家族受体的α链是配体结合的高亲和力链，而β链与配体的结合仅非常弱或不直接结合。因此，这些链不仅决定了配体的特异性，而且还决定了靶特异性，因为它们在细胞上的表达受到限制。此外，配体和受体的结合需要一个两步的过程，细胞因子首先结合到高亲和力的α链上，随后二元复合物的形成导致配体结合到β链的亲和力显著增加，促进三元复合物的形成，从而触发细胞内下游信号级联反应。
·IL-12信号通路 oIL-12家族由IL-12、IL-23、IL-27、IL-35和一个新成员IL-39组成，IL-39是最近发现的，尚未被广泛研究。IL-12、IL-25、IL-27、IL-35属于IL-6超家族，是一个由异源二聚体组成的特殊家族。 oIL-12是最先被发现的，Kobayashi于1989年首次发现了自然杀伤细胞刺激因子(natural killer
cell stimulation factor, NKSF)，最初命名为IL-12。IL-12具有异二聚体结构，由α-亚基(IL-12p35)和β-亚基(IL-12p40)组成。IL-12识别其受体IL-12Rβ1和IL-12Rβ2，分别与非受体酪氨酸蛋白激酶(TYK2)和Janus激酶2 (JAK2)结合，主要是为了诱导IL-12功能所必需的STAT4。许多研究表明，IL-12增强了先天免疫反应和适应性免疫反应之间的联系。它通过上调各种细胞因子来清除受感染的细胞，有效地对抗多种自然发生的病毒感染。 oIL-23最早由Oppman于2000年发现，IL-23的表达通过其两个亚基(IL-23p19和IL-12p40)强烈介导，因为IL-23与IL-12共享IL-12p40。当IL-12p35水平高于IL-23p19水平时，IL-23的产生受到抑制。CD40和CD40配体(CD40L)刺激IL-23受体的两个亚基(IL-12R-β1和IL-23R)的表达，这两个亚基与IL-12结合相同的蛋白(TYK2和JAK2)来刺激STAT3和STAT4。IL-23不仅在结构上，而且在功能上都与IL-12相似，因为它们都是促炎细胞因子。IL-23在免疫网络中具有重要的功能，可以诱导IL-17的产生，并且可以在T辅助(Th) 17细胞存在的情况下拮抗IL-12的抑制，导致II型IFN (IFN-γ)调节。 oIL-27是IL-12家族中的一种促炎细胞因子和抗炎细胞因子，而抗原呈递细胞(antigen-presenting cells, APCs)是IL-27的主要来源。IL-27p28与IL-27R (WSX-1)受体结合，Epstein-Barr病毒诱导的基因3 (EBi3)与gp130受体匹配。在这种情况下，JAK1与JAK2结合磷酸化STAT1-STAT3二聚体。 oIL-35与IL-12共享IL-12p35亚基，EBi3与IL-27共享IL-12p35亚基。有趣的是，IL-35可以与四种不同的受体组合相互作用：gp130:IL-12β2, gp130:gp130, IL-12β2:IL-12β2和IL-12β2:WSX-1。IL-35在T细胞中引起STAT1和STAT4磷酸化，在B细胞中通过JAK1和JAK2激活STAT1和STAT3。 oIL-27与IL-35具有竞争关系，因为它们都包含相同的亚基，即Epstein-Barr病毒诱导的基因3
(Epstein–Barr virus-induced gene3, EBi3)。 oIL-39由IL-23p19和促炎细胞因子EBi3组成，IL-39的受体为IL-23R和gp130，分别主要激活STAT1和STAT3。树突状细胞(DC)和巨噬细胞在亚单位表达中发挥重要作用，脂多糖激活(LPS-activated) B淋巴细胞也有助于IL-39的产生。然而，关于IL-39在免疫网络中的抗病毒作用的研究很少，而且这些研究只集中在动物模型上，因此这些结果不能可靠地外推到人类身上。由于IL-39在2019年才被发现，因此其抗感染的功能不作讨论。 o如上所述，IL-12家族的所有成员都是异源二聚体，只有当两个亚基都存在时才有活性。IL-12和IL-23共享一个亚基，IL-27、IL-35和IL-39也是如此，因此这些细胞因子相互竞争亚基和受体。因此，它们的生产水平可能不同。
图3-1.
IL-12家族成员、相应受体及下游信号通路的调控 (https:///10.3390/v11090772)
Fig. 3-2. The image of IL-12 signaling
pathway ·IL-17信号通路 oIL-17家族有6个成员：IL-7A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也称为IL-25)和IL-17F。 oIL-17F与IL-17A同源性最高(55%)，常与IL-17A共表达。IL-17B、IL-17D和IL-17C序列与IL-17A同源性为23%-29%，而IL-17E似乎是该家族中分歧最大的成员，只有16%的序列同源性。 oIL-17家族的成员以二硫化物连接的同源二聚体发挥其功能，单体分子量为17-21 kDa。作为一个例外，IL-17A和IL-17F也可以形成异源二聚体。 oIL-17受体家族由5个同源亚基(IL-7RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE)组合构成，它们一起被归类为一类新的受体：IL-17R家族。 o所有IL-17细胞因子都通过由这些亚基的不同组合组成的异源二聚体受体发出信号，IL-17A同源二聚体、IL-17F同源二聚体和IL-17A/F异源二聚体结合到由IL-17RA和IL-17RC亚基组成的相同受体复合物上；IL-17RA也是另外两个IL-17家族成员使用的共受体，与IL-17RB相关的介导IL-17E信号，结合IL-17RE通过IL-17C转导信号。IL-17R家族的所有亚基都表现出广泛的表达模式，其中IL-17RA普遍存在。 oIL-17家族在宿主免疫学中起着重要作用，IL-17A是这个家族的标志，它保护宿主免受细胞外病原体的侵害，但也促进自身免疫性疾病的炎症病理，类似于IL-17C。 oIL-17F参与粘膜宿主防御，而IL-17E则放大Th2免疫应答。 oIL-17家族激活MAPK、NF-κB和C/ebp通路中的抗菌细胞因子和趋化因子，Act1被认为是这一途径的主要媒介。
·IL-7信号通路 oIL-7主要由胸腺和骨髓基质细胞产生的糖蛋白(分子量为25 kDa)，但也可由淋巴器官(脾脏、扁桃体)、非淋巴组织(肝脏、肺、肠、皮肤)和肿瘤(结直肠癌、前列腺癌)分泌。 oIL-7是一种高度多效性的细胞因子，是造血干细胞高效生成淋巴细胞所必需的，并通过调节B细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)家族蛋白和向这些淋巴细胞提供增殖信号来维持B细胞和T细胞的存活。 o在B细胞中，基因重排使淋巴细胞能够识别各种抗原。例如，IL-7通过IL-7受体(IL-7R)信号通路调节未成熟B细胞亚群中免疫球蛋白(Ig)基因的重排和前体T细胞亚群中T细胞受体(TCR)基因的重排，以确保抗体库和T细胞多样性。 o在T细胞中，IL-7还可以通过增强胸腺输出来恢复T细胞稳态，并触发趋化因子(CCL4、CCL25、CCL28)和整合素(α4β7、α2β1)的表达，导致T细胞在局部器官归巢。 oIL-7定量和定性地调节免疫细胞，如 NK、DC、B细胞和T细胞对病原体的反应。事实上，IL-7治疗促进Th2细胞免疫应答，增加中和抗体的产生，并增加抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的细胞毒性。此外，它通过上调抗凋亡Bcl-2家族蛋白和甘油通道水通道蛋白9的表达来控制成熟T细胞和记忆T细胞的存活，从而促进长期免疫，同时也是免疫平衡的重要调节因子。 o细胞因子通常被用作佐剂来增强和延长疫苗的效果，早期的研究表明，IL-7可以通过作为分子佐剂驱动T淋巴细胞反应来提高疫苗的保护作用。 o最近的研究也表明，IL-7不仅可以增强细胞免疫应答，还可以改善疫苗诱导的体液免疫应答。作为一种佐剂，IL-7已被证明可以刺激抗原特异性CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞反应，从而增强疫苗效力，并增加记忆性T细胞和B细胞的产生，从而延长疫苗的保护作用。 oIL-7下调Scos3(细胞因子信号传导抑制剂)，从而刺激大量细胞因子，增加T细胞效应，从而清除病毒。 oIL-7的功能依赖于IL-6，同时IL-7增加了许多促炎因子的分泌，特别是IL-17、IL-6和IFN-γ。同时，它可以增加IL-22(一种细胞保护因子)，从而限制肝损伤和细胞毒性。 oSocs3是IL-6信号通路的重要抑制因子，IL-6随着IL-7的处理而升高。Socs3是由T细胞产生的，并受到IL-7的干扰，患有Socs3缺失症的小鼠可以模拟病毒消除的效果。
图5-1.
IL-7在B细胞生命周期中的作用。 (DOI:10.3389/fimmu.2021.680442)
图5-2. IL-7在T细胞发育和激活中的关键作用。 (DOI:10.3389/fimmu.2021.680442)
图5-3.
IL-7信号通路(DOI:10.3389/fimmu.2021.680442)。 IL-7必须与IL-7R结合才能发挥其生物学功能，IL-7R是由α链和γ链(common g chain, γc chain)组成的跨膜异源二聚体。IL-7Rα由IL-7R和胸腺基质淋巴生成素受体(thymic stromal lymphopoietin receptor,
TSLPR)共享，而γc由IL-7R、IL-2R、IL-4R、IL-9R、IL-15R和IL-21R共享。JAK-STAT、PI3K-Akt和MAPK通路参与IL-7信号转导，当IL-7与IL-7Rα结合时，α链和γc链二聚，JAK1和JAK3是在JAK-STAT通路中响应IL-7/IL-7R信号的主要激酶，Myc相互作用锌指蛋白1 (Miz1)将JAK1招募到IL-7Rα。JAK1和JAK3的磷酸化触发STAT5的磷酸化和二聚化并易位到细胞核，上调抗凋亡基因的表达，下调促凋亡基因的表达。此外，MAPK通路也被磷酸化的JAK1和JAK3激活。当p85与IL-7Ra结合时，PI3K-Akt通路被激活。随后，Akt被磷酸化，诱导糖代谢调节基因表达，并通过磷酸化的叉头盒蛋白1 (FOXO1)抑制p27激酶抑制剂蛋白1 (p27kip1)的表达。 白介素功能 ·白细胞介素在传递信息、激活和调节免疫细胞、介导T细胞和B细胞的激活、增殖和分化等方面具有重要作用。 ·IL-1含有IL-1α和IL-1β，前者是由多种细胞产生的，而后者是由某些特定组织产生的。 ·IL-1β被caspase-1切割，caspase-1是由称为“炎性体”的蛋白质形成的。它会导致疼痛和短时间睡眠，所以可以研究疲劳和IL-1之间的关系。 ·IL-1还可以模拟破坏软骨的一氧化氮、趋化因子、细胞因子和粘附分子，而IL-1受体拮抗剂可以通过完成同一受体来抑制IL-1的破坏。 ·IL-2在包括癌症在内的许多疾病的免疫治疗中发挥着重要作用，是过去36年来重点研究的对象，但服用它的副作用是可怕的。因此，IL-2给药的时机和不同的T细胞状态对IL-2治疗至关重要。 ·IL-10是一种抗炎细胞因子，IL-10通过调节T细胞和抗原提呈细胞抑制免疫应答。通过控制IL-10受体，可以解决慢性病毒感染。 ·IL-18是癌症和自身免疫性疾病的调节因子，它作为IL-1家族的一员，在炎症过程中起着至关重要的作用。它可以与IL-12协同激活细胞毒性T细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK)产生IFN-γ，从而促进肿瘤免疫。此外，它能与IL-23共同作用，诱导IL-17的分泌，它对许多疾病的治疗有利有弊。 白细胞介素和炎症
·IL-17与牛皮癣 o牛皮癣是一种常见的慢性炎症性疾病，以红斑、鳞状斑块为特征，它与心血管疾病(cardiovascular
disease, CVD)如动脉粥样硬化有关。 o由于免疫失调，其病理是指炎症细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)和树突状细胞、T辅助细胞和角质形成细胞产生的IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23。 o银屑病患者Th17细胞增多，IL-17A
mRNA和蛋白水平升高。最近的研究表明，过度表达IL-17引起炎症细胞和一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶-2 (COX-2)、一氧化氮(NO)水平的增加，使银屑病和内皮功能障碍更加严重。相反，阻断IL-7或IL-7下游的基因可改善银屑病的严重程度。 ·白细胞介素和类风湿关节炎 o类风湿性关节炎(Rheumatoid
arthritis, RA)是一种严重的自身免疫性疾病，伴有软骨退化、关节破坏和预后不良。 o炎症基因多态性导致RA易感性，Caspase-1是RA的关键因子，相关研究可以观察到Caspase-1 -/-小鼠模式下RA的减少。 o另一个成员是NLRP1，它与IL-1β和IL-18的分泌有关，抑制NLRP1可改善RA的症状。这种协调始于整个外周的先天免疫细胞的稳态预定位，它们通过激活模式识别受体(PRRs)、炎性体和/或RNA和DNA传感器，充当局部感染和炎症的传感器。中性粒细胞、单核细胞和嗜碱性细胞，几乎所有的先天免疫细胞都在一定程度上存在于外周细胞中，处于稳态状态。它们潜伏在那里，作为病原体入侵的传感器，通过PRRs或组织损伤，例如通过IL-33途径。 o肥大细胞(mast cells, MCs)和巨噬细胞通常被描述为必不可少的免疫传感器，这是基于它们表达各种各样的PRRs和在所有血管化组织中的广泛定位，MCs具有对感染或炎症刺激立即作出反应的独特能力。脂多糖(LPS)刺激小鼠腹膜MCs可立即释放含CXCL1和CXCL2颗粒，但不释放含组胺颗粒，并激活CXCL1和CXCL2的转录。 ·白细胞介素与系统性红斑狼疮 o系统性红斑狼疮(Systemic
lupus erythematosus, SLE)是一种罕见的攻击体内正常健康组织的炎性风湿病，伴发关节炎、肾炎、口腔溃疡、淋巴结肿大、面部蝴蝶状红疹等，主要表现为狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)伴严重肾损害。研究解释了炎症小体与LN的表达之间的关系，Tsai等报道抑制mRNA的表达和IL-1β、IL-18、caspase-1的产生可以缓解LN的症状。Ka等进一步报道了中药山茱萸中的一种主要活性成分能显著抑制NLRP3炎性体和caspase-1的激活以及IL-1的分泌。此外，它有效地改善了加速和严重LN小鼠的LN症状。 ·白细胞介素和克罗恩病 o克罗恩病(Crohn’s
disease, CD)是一种慢性胃肠道炎症，目前尚无治愈方法。在中度至重度CD中，采用针对TNF或IL-12/IL-23p40亚基抗体或整合素的基于抗体的治疗被证明是有效的。然而，随着时间的推移，许多患者对抗TNF治疗出现原发性无反应或失去反应，因此需要调整剂量，或切换到非抗TNF治疗。IL-6具有多种促炎作用，如抑制T细胞凋亡，是治疗CD的靶点。最近对IL-6受体抑制剂tocilizumab的研究表明，IL-6受体抑制剂对中重度CD有临床疗效。 参考文献
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