 文章中文全称：肠-肝轴和肠道菌群在健康和肝病中的作用 文章英文名称：The gut-liver axis and gut microbiota in health and liver disease 期刊名称：Nat Rev Microbiol 影响因子：88.1 时间：2023.06.14 DOI：10.1038/s41579-023-00904-3
肠道和肝脏通过多种途径相互作用。其一是解剖学关联——来自小肠和大肠的静脉血流入门静脉，门静脉为肝脏提供了75%的血液。器官通过微生物群相互作用——肝脏是第一个遇到肠内吸收的营养物质和微生物代谢物的器官。反过来，肝脏通过将含有胆汁酸、IgA和抗菌分子的胆汁直接分泌到小肠中来调节肠道，小肠通过调节微生物群来完成循环（图1）。完整的肠道屏障对于营养物质的吸收非常重要，同时也能将数万亿计微生物保存在肠腔中，以防止它们全身扩散。微生物产物和代谢物有助于维持肠道屏障和肝脏健康。饮食或环境变化（如高热量摄入或饮酒）导致的肠道微生物群落紊乱（菌群失调）是肝病的一个风险因素。尽管不同肝病的发病机制不同，但肠道菌群失调与代谢性肝病有关，如酒精相关性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。微生物群的失调已被证明可以调节肝病——在临床前模型中，肝病的发展可以通过肠道微生物群传播，并且对患者进行粪便微生物群移植（FMT）后，代谢和肝脏病变略有改善。表明肠道微生物群状态对肝功能的重要性。这篇综述探讨了肠道、肝脏和肠道微生物群在健康条件下如何相互作用，菌群失调如何影响肠道和肝脏的功能，以及恢复肠道生态系统的潜在干预方法。
图1：肠-肝轴 肝脏产生的胆汁由胆固醇、磷脂、蛋白质、碳酸氢盐和胆汁酸组成，这些胆汁在肝脏与牛磺酸或甘氨酸结合（黄框）。胆汁通过胆管进入小肠近端，促进脂质消化和吸收。在结肠中，肠道细菌通过二羟基化作用将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，最终初级胆汁酸和次级胆汁酸都通过门静脉循环被重吸收回肝脏（蓝框）。门静脉循环还将吸收的营养物质、脂质、微生物产物（如脂多糖）和微生物代谢物（如短链脂肪酸）运回肝脏。肝脏产生的有毒代谢物，如乙醛和炎症因子，继续进入体循环（红框）。 MAMP：微生物相关分子模式；TMAO：氧化三甲胺；VLDL：极低密度脂蛋白。 二、研究结果 1.健康的肠道菌群和肠-肝轴
图2：防止微生物易位的屏障系统 有多层防御可以防止肠道细菌进入体循环。肠上皮是第一道屏障，它将肠腔内的细菌与下面的固有层分开。黏液层（绿色）由杯状细胞产生的粘蛋白组成，将细菌与肠上皮细胞(IECs)分开。在固有层（米色），穿过肠上皮的整个细菌会被巨噬细胞和中性粒细胞吞噬。浆细胞产生的IgA与肠细胞上的受体pIgR结合，通过上皮转运并分泌到粘液层中，在粘液层分泌的IgA结合并中和有害的致病菌和病原体。肠上皮中的M细胞将微生物抗原传递给树突状细胞，树突状细胞通过白细胞介素-23（IL-23）激活3型固有淋巴细胞（ILC3s）产生IL-22。IL-22最终向潘氏细胞和IECs发出信号，将抗菌分子分泌到粘液层。由细菌微生物降解纤维产生的短链脂肪酸（SCFAs）是肠细胞的能量来源，能增强巨噬细胞的抗菌活性。防止细菌易位的另一个物理屏障是肠道血管屏障。内皮细胞上的紧密连接和粘附连接调节肠道血管屏障的通透性，允许营养物质和小分子进入肠内循环，但限制活细菌和微生物抗原的通过。最后，易位到肠循环的肠道微生物会通过门静脉到肝脏屏障。在肝脏中，门静脉的血液通过肝窦（灰色）流入中央静脉，肝窦内有肝窦内皮细胞，这些细胞响应微生物和微生物产物而释放趋化因子。这会产生趋化因子梯度，将库普弗细胞募集到门静脉周围区域，中和易位的微生物。 LPS：脂多糖。 2.肝病中的肠道微生物群和肠-肝轴
图3：肠道微生物群因肝病的病因而异 非酒精性肝病和酒精相关性肝病与肠道中细菌、真菌、病毒和代谢物组成的不同有关。 肝病进展为肝硬化和随后的肝癌发生（肝细胞癌的发展）与肠道微生物组和代谢物的进一步变化有关。 红框：细菌；蓝框：代谢物；黄框：真菌；灰框：病毒。 3.将微生物群研究转化为肝病的新疗法
图4：治疗肝病的靶向方法 肠道菌群移植（FMT）涉及整个肠道微生物群落的移植。更有针对性的治疗方法包括使用噬菌体来靶向产生有毒代谢物的特定细菌菌株，使用基因工程细菌产生有益代谢物，以及补充有益微生物产生的代谢物或后生元。 三、总结 开发更精准的治疗方案将提高肠道微生物调节疗法的安全性和有效性。临床前研究已经评估了新的精准方法，例如使用噬菌体或工程细菌，但这些结果尚未在人体中复制。如果在临床试验中被证明是安全有效的，这些疗法有可能改变临床中治疗肝病的方式，包括更精准的干预措施和更小的副作用。将这些疗法应用于人体时，安全性仍然是一个令人担忧的问题。治疗的持久性是另一个令人担忧的问题，即使更广泛地使用天然（宿主）细菌的基因工程可能促进稳定的移植和持久的效果。临床前研究提供了有价值的概念证明，但将其研究结果转化在人类上是至关重要的，因为啮齿动物的微生物群，即使是移植了人类微生物群的无菌小鼠的微生物群，也无法完全重现人类肠-肝轴的复杂性。总而言之，对肠-肝轴的理解日益加深，证实了肠道微生物群是新型肝病治疗的一个引人注目的靶点。 承葛医药集团始创于2016年，是中国首家提供精准菌群移植整体解决方案的企业；是一家集研发、智造、销售、服务于一体，专注于人体微生态移植，业务领域横跨微生态健康、微生态诊断、微生态治疗、微生态药物和微生态医疗大数据挖掘的国家高新技术企业。经过几年的发展，公司已经成为行业的领军企业。集团总部位于上海，下辖四个事业部：承葛健康事业部、承葛生物事业部、承葛医疗事业部、承葛智药事业部。2022年公司开始实行集团化管理，在厦门、新加坡设有研发基地，在广州、厦门、福州、江西、苏州、杭州、河北设有子公司。 承葛医药集团是菌群移植领域目前唯一一个获得科技部人类遗传资源管理办公室备案许可的企业，也是国内唯一“六证齐全”的企业。搭建了世界领先的六大核心技术平台：精准菌群移植治疗平台、肠道菌群工业化提取平台、微生物制备医械技术平台、临床微生物检测技术平台、微生态医疗大数据云平台、微生物药物筛选开发平台；以“精准菌群移植”核心技术为依托提供五大解决方案，构建以菌库为核心的业务体系；强力布局微生态产业五大领域：包含承葛生物技术、承葛健康、承葛医学检验、承葛智药、以及微生态未来医院，打造完整闭环微生态医疗体系，构造微生态全产业链集约式解决型企业。目前已经为超过300 家医疗机构提供专业服务，菌群移植与肠道菌群检测超过10万 人次。 撰稿：学术中心-程先会 校正：学术中心-程先会 排版：上海总裁办-王继玺 |
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