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透明细胞肾细胞癌 定义 透明细胞肾细胞癌（CCRCC）是一种来源于肾小管上皮细胞的、异质性形态的恶性肿瘤。肿瘤细胞主要具有透明且偶尔有嗜酸性胞质，伴有丰富的血管网，并与VHL双等位基因失活有关。 ICD-O编码 8310/3 透明细胞肾细胞癌 相关术语 没有 亚型 没有 部位 CCRCC通常位于肾皮质内，但是在肾内的发生率均等。不到5%的CCRCC是多灶性和/或双侧性的，如果发病年龄较早，可能为遗传性癌症综合征，例如 von Hippel-Lindau 综合征。 临床表现 有临床症状的肾癌可引起血尿和腰痛，晚期伴有体重减轻和发热。无症状的肿瘤常通过超声、CT 和 MRI 放射学发现。 因为CCRCC具有血行转移倾向，甚至可能在原发性肾肿瘤被发现之前就出现在转移。通过肾窦静脉、肾静脉和腔静脉的血行播散导致肺转移。肿瘤扩散至腰静脉可扩散至低椎旁静脉丛，该静脉丛上方与硬脑膜静脉窦相连，下方与盆腔静脉相连，故而可以向中枢神经系统、头颈部和骨骼转移。多样化的转移途径使 CCRCC 能够转移到罕见部位 ，如胰腺和胆囊。 流行病学 CCRCC 是成人中最常见的散发性 RCC类型，占所有 RCC 的 60-75%。大多数 CCRCC发生在年龄 ≥ 60 岁（中位数：62 岁）的患者中。总发病率估计为每 10 万人年 3.59 例，男性发病率明显高于女性（1.94:1），白人高于黑人。 病因学 大多数CCRCC是散发的。很少见家族聚集。与VHL胚系突变相关的肿瘤（在von Hippel-Lindau 综合征中）表现为多个 CCRCC和肾囊肿，并且比散发性 CCRCC更年轻。CCRCC已在其他各种家族性癌症综合征中报道，例如3号染色体易位、BAP1肿瘤易感综合征、Cowden 综合征、Birt-Hogg-Dubé 综合征和结节性硬化症 ，尽管其中一些综合征中的肿瘤现在可能被重新分类为其他新的实体肿瘤而不是 CCRCC。 已经报道了许多危险因素，包括吸烟、肥胖、长期透析、高血压、糖尿病以及接触马兜铃酸、石棉和三氯乙烯等。 发病机制 3 号染色体短臂缺失是一种普遍存在的体细胞事件，伴随着VHL剩余基因突变或甲基化而失活（＞90% 的病例）。VHL基因产物（VHL 蛋白）是 E3 泛素连接酶复合物的一个组成部分，它是细胞对缺氧反应的关键调节剂。E3 泛素连接酶复合物促进其底物（包括HIF1α）的降解。VHL的缺失导致HIF1α的积累，导致 HIF 靶基因的组成型表达。编码 E3 泛素连接酶复合体其他成员的基因突变——如ELOC ( TCEB1 ) 和CUL2—— 很少发生，并且它们与VHL突变相斥的。尽管ELOC ( TCEB1 )突变的肿瘤与VHL突变的肿瘤之间存在差异，但 VHL 通路的失调可以解释肿瘤形态的重叠和免疫组化特征。 染色体臂3p的缺失导致在CCRCC中经常发生其他三个突变的肿瘤抑制基因同时缺失：PBRM1（约 50% 的病例）、SETD2（约 20%）和BAP1（约 15%）。PBRM1和SETD2突变经常共存。相比之下，PBRM1和BAP1突变往往是相斥的，肿瘤表型不同。其他驱动突变和体细胞拷贝数改变包括（1）组蛋白修饰基因（KDM5C和KDM6A）的失活突变，（2）mTOR通路基因（TSC1、TSC2、MTOR、PIK3CA和PTEN）的激活突变，（ 3) TP53缺失，和 (4) 14 号和 9 号染色体缺失。 不同的驱动基因改变是 CCRCC 进化和生物学的基础。以VHL丢失为唯一驱动事件的 CCRCC 生物学特征为惰性，很少转移。与VHL一样，PBRM1通常在肿瘤发展的早期发生突变，后续才有SETD2突变、驱动体细胞拷贝数改变，或PI3K途径的PBRM1突变肿瘤病程发展缓慢。相比之下，具有BAP1的 CCRCC突变或多个驱动突变具有侵袭性特征，早期发生转移。此外，这些分子变化可能会影响器官转移性趋向性。 最近对转移性 CCRCC的大规模基因表达分析，确定了具有不同药物反应特征的独特分子亚群。具有促血管生成基因特征的 CCRCC 对抗血管生成疗法有良好的反应，并PBRM1丢失增多。相比之下，具有炎性微环境的 CCRCC 与 PDL1的高表达、对免疫检查点抑制剂敏感、肉瘤样变、和BAP1突变率相关。 大体 CCRCC大小不等，从12 到140mm（平均：57mm），最近一项研究报道为 23-170mm（平均：63mm）。肿瘤通常呈圆形或卵圆形，呈推挤状、扩张状，与肾皮质境界清，有时有假包膜。切面通常呈金黄色，常伴出血，故呈杂色、红黄色。可能存在纤维化和钙化。在低级别肿瘤中，囊性变很常见。高级别 CCRCC可能有白色、质韧区域，经常有坏死，通常延伸到肾静脉和肾周和肾窦脂肪。 组织病理学 CCRCC 的典型组织学表现是巢状、管状或腺泡状生长方式，由具有透明细胞质的细胞组成；然而，形态多样，包括囊肿、出血或退行性瘢痕样成分。复杂的血管网，基本上每个肿瘤细胞巢周围都有毛细血管，这可以作为将其与其他肿瘤（如嫌色 RCC）区分开来的诊断线索；极少数情况下，如果上皮成分不明显，可能会误诊为血管肿瘤。随着级别的增加，肿瘤中嗜酸性细胞或透明球状细胞并不少见，如果透明细胞较少，此时会误诊，尤其是在活检样本中。其他可能具有欺骗性的形态，包括分支腺结构或核规则排列，类似于透明细胞乳头状RCC。高级别肿瘤有时含有奇异的、巨大的、多核肿瘤细胞。肉瘤样或横纹肌样特征可能在高级别肿瘤中见到，但是这些特征并不是此种类型所独有的。 根据世界卫生组织肿瘤分类/国际泌尿病理学会 (WHO/ISUP) 对肾细胞肿瘤类型进行组织学分级（下表），已证明此种分级系统可以预测存活率。1-3级，核仁明显或嗜酸细胞增多；4 级，巨细胞、肉瘤样、横纹肌样分化等明显核多形性。由于不同区域的CCRCC级别不同，目前的建议是分级应基于至少一个高倍视野所代表的最高级别，其面积尚未定义，但是大多数以 0.23mm2为界限。最近的一项研究表明，尽管 4 级形态的癌比 3 级癌症的预后更差，但 4 级成分＜10% 的癌与 3 级癌症的生存率没有明显差异。该研究还表明，4 级肿瘤区域 ＜ 10% 与 ＞50% 的之间的生存率差异明显。 鉴别诊断 CCRCC 的鉴别诊断包括透明细胞乳头状肾细胞肿瘤、MiT 家族易位 RCC、嫌色细胞 RCC 和低恶性潜能的多房囊性肾肿瘤（见下表）。使用免疫组化，PAX8阳性支持肾小管起源 ，但是，PAX8阳性的肿瘤还包括甲状腺和妇科肿瘤。一些上尿路的尿路上皮癌也对该标记物呈阳性。CCRCC常具有CK（如CAM5.2或AE1/AE3）和vimtin的双重表达。然而，在小标本中，CK标记可能是局灶；vimtin标记在较高级别中更常见；通过这两项免疫组化，可以鉴别嫌色细胞RCC。与嗜酸细胞瘤和嫌色细胞 RCC 不同，KIT (CD117) 在 CCRCC 中通常为阴性。CAIX (CA9) 是与VHL相关的缺氧途径的一部分，并在整个肿瘤中显示出弥漫膜阳性。对于高级别或低分化肿瘤，CAIX 阳性率减少。CK7在CCRCC中通常呈阴性或仅有局灶阳性，但是囊性区域常阳性，罕见CK7弥漫阳性的肿瘤不能排除CCRCC。与透明细胞乳头状 RCC 相比，CCRCC 通常表现为CK7表达局限、 CD10 阳性和 AMACR阳性率不一，高分子量CK和 GATA3 阴性。透明细胞乳头状肾细胞瘤CAIX 杯状阳性模式，与在 CCRCC 中周围阳性模式性不同。RCC抗原在CCRCC中也通常阳性。超微结构检查表明透明的细胞质是由丰富的脂质和糖原造成的。 诊断分子病理学 VHL 复合体失活是 CCRCC的分子事件。大多数（＞90%）散发性 CCRCC发生染色体臂 3p 缺失和VHL第2等位基因的基因内突变或启动子甲基化失活。可以通过分子细胞遗传学或染色体微阵列研究确定3p缺失。罕见缺少这些基因改变，如果缺少这些特征，可能会导致RCC分类错误。VHL失活导致HIF1A和 HIF 靶基因过表达，比如参与血管生成（例如VEGFA）、糖酵解和葡萄糖转运（例如SLC2A1 ）和红细胞生成（例如EPO）的基因。 基本和理想的诊断标准 基本标准：肾肿瘤显示实性、巢状、管状、出血性或腺泡状结构，由具有的透明细胞组成、间质明显的树枝状血管。 辅助诊断：CAIX (CA9) 的免疫组化阳性，如果形态不典型，则可参考VHL突变或染色体 3p 丢失辅助诊断。 分期 局限性肿瘤根据原发肿瘤大小进行分期，临界值为 ≤ 40mm (pT1a)、≤ 70mm (pT1b)、≤ 100mm (pT2a) 和 ＞100mm (pT2b)。局灶肾外扩散（pT3a）定义为肾窦脂肪或肾周脂肪浸润，肾静脉和/或节段静脉受累，或盆腔系统受累。肿瘤延伸到膈下下腔静脉被认为是pT3b，而pT3c被定义为延伸到膈上下腔静脉或侵犯下腔静脉壁。直接扩散到肾上腺或超出肾筋膜的延伸被认为是 pT4。 现在已经认识到肾窦是肾细胞癌肾外扩散的主要途径，对于CCRCC，肾窦浸润与肿瘤大小相关 ，肾窦取材不完整可能导致分期不足。多项研究表明，＞70mm 的肿瘤在仔细取材时几乎总是有肾窦浸润。 预后和预测 就诊时分期、核级、肉瘤样和横纹肌样分化以及肿瘤型坏死是 CCRCC 预后的重要预测因素。 CCRCC 可见不同形式的坏死。血栓栓塞导致凝固性坏死 ，这与肿瘤性坏死不同。低级别RCC出现广泛坏死似乎与较好的预后相关。肿瘤性坏死（称为颗粒状坏死）已被证明是 CCRCC 预后较差的独立预测因素。 肉瘤样分化导致纤维肉瘤样、多形性、未分化或未分类形态的双相肿瘤。异源性分化如软骨肉瘤、骨肉瘤或横纹肌肉瘤罕见。 横纹肌分化的特点是实性片状，圆形或多边形细胞，具有球状嗜酸性包涵体和大多形偏位核。肉瘤样和横纹肌样分化并存的情况并不少见。这两种类型的分化都与不良预后相关，肉瘤样分化的肿瘤5年生存率为15-22%。据报道，随着横纹肌分化，死亡率为40-50%，中位生存时间为8-31个月。
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