  上海欣软《动物行为实验手册》正在免费包邮发放中，《动物行为实验指南》是前者的进阶篇，全书约680页，内容极尽详实，印书版排版已结束，获取方式请关注公众号：脑声常谈的后续通知。  自闭症谱系障碍（ASD）包括一大类神经发育疾病，包括一组核心表现（社交受限、刻板行为和语言障碍）以及各种合并症。数百个基因和调控区域的常见和罕见变异与ASD的分子发病机制有关，并具有一系列因果关系证据强度。 基于此，2023年12月15日罗马大学生物系Livia Perfetto研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Curation of causal interactions mediated by genes associated with autism accelerates the understanding of gene-phenotype relationships underlying neurodevelopmental disorders”揭示了自闭症相关基因介导的因果相互作用加速了对神经发育障碍的基因表型关系的理解。
作者获取了关于与ASD相关的变异基因与整个人类蛋白质组之间的因果关系的信息。为了将这些信息与细胞功能和表型联系起来，作者开发了图形算法，可以估计与表型和通路的信号因果相互作用组中的任何蛋白质的功能距离。作者的方法的主要新颖之处在于探索基因-表型关系的机制联系的可能性。
图一 与自闭症谱系障碍相关的基因和通路的因果相互作用 作者探究ASD相关基因产物和细胞通路的因果相互作用。SFARI基因资源列出了1003个ASD风险基因。123/2071、97/2112、210/5063和41/79S蛋白已经包含在SIGNOR细胞网络中。其中，绝大多数是大型连接的细胞相互作用网络的一部分，而其余8个属于小型卫星组件，没有连接到网络的其他部分。SFARI评分1、2和3和S蛋白分别有99%、77%和71%被整合到细胞因果相互作用组中。
图二 ASD基因在因果网络中形成了一个高度连接的簇 有研究表明受相同临床条件影响的患者尽管具有相当大的遗传异质性，但在通路水平上表现出高度的同质性。这与在同一疾病中被发现发生突变的基因的功能经常汇聚到共同的信号转导级联上的概念是一致的。因此，作者测试了ASD相关基因的这种通路水平是否在信号因果网络中可观察到。KEGG过代表分析显示，KEGG和GO的过度表达分析显示，这些蛋白质包括参与神经元发育、突触过程和神经递质代谢的蛋白质。
图三 将SFARI的优先基因定位到神经相关性的通路上 并不是人类蛋白质组中的所有蛋白质都有同样的家族标记。Pharos使用一个基于知识的分类系统，根据蛋白质被研究的程度对蛋白质进行排序，总共有5932个功能不佳或完全没有研究的蛋白质被标记为“未研究”，形成Tdark蛋白质组。75个SFARI蛋白是Tdark蛋白质组的一部分，根据Pharos被归类为Tdark的75个SFARI蛋白中，有24个是信号因果相互作用组的一部分，可以连接到网络中的节点。例如，TANC2与树突棘形态发生联系起来，IRF2BPL与分泌颗粒组织联系起来，这三种表型与ASD有关。在生物钟通路中观察到SFARI-蛋白的显著富集，这为昼夜节律失调在自闭症谱系障碍中起作用。
图四 神经发育性疾病的因果网络的重叠 该研究主要关注自闭症谱系障碍、智力残疾、癫痫、癫痫性脑病和精神分裂症，精神病学细胞图谱计划中的ASD相关基因列表将被列为“PCMI-ASD”。对于每种疾病，使用了与四种神经精神疾病相关的基因列表，该方法利用SIGNOR中的因果信息来绘制间接连接蛋白网络。这些蛋白包括参与WNT和局灶粘附途径的蛋白质，这表明这些生物过程的解除可能与不止一种神经发育疾病有关。这些结果支持了这三种疾病具有部分共同的分子病因学的观点。ASD的遗传景观是高度异质性的以及大量的单核苷酸多态性在个体遗传背景和环境因素中相互作用。DLG4在突触发生和突触可塑性中起着关键作用，似乎通过nNOS的亚硝基化负调控HDAC2的活性来影响表观遗传调控。作者的网络揭示了第二个层次的串扰，即染色质调节因子ADNP和POGZ，它们协同调节多个突触基因簇的表达，其突变导致突触后蛋白表达和谷氨酸能传递的显著降低。 作者已经证明将疾病基因嵌入因果细胞相互作用组的价值，以阐明导致基因变异引起的表型扰动的分子机制的假设。目前被SIGNOR数据集所覆盖的细胞因果相互作用组仍然不完整，只包括人类蛋白质组的33%。利用单细胞RNAseq数据集开发细胞类型特异性相互作用组的方法已经被提出，将这些策略应用于SIGNOR数据集可能有助于组装更多生物学和临床相关的细胞相互作用组。  https:///10.1038/s41380-023-02317-3  特别鸣谢 |
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