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近年来，特应性皮炎（AD）的研究在国内外取得了许多重大进展，不断涌现出各种新型药物，使AD的治疗方案更加多元化。以Th2型炎症细胞因子以及JAK⁃STAT通路作为治疗靶点已成为特应性皮炎药物开发的热点。目前已有多个生物制剂和小分子药物成功用于特应性皮炎的治疗，标志其治疗已经迈入精准治疗和靶向治疗时代。今天就来盘点一下当下热门的靶向药物！ 靶向治疗药物的种类和特点 随着对AD发病机制研究的深入，研发出针对多种靶点的生物制剂与小分子药物。如下图所示，以IL⁃4/IL⁃13 为主的上游Th2型炎症因子是AD发病的关键和核心，下游 JAK⁃STAT 信号通路也在 AD 的免疫反应失调中起重要作用，靶向Th2型炎症细胞因子以及JAK⁃STAT 通路进行 AD 药物的开发成为热点。  注：靶向药物的作用靶点 JAK：Janus激酶； TYK2：酪氨酸激酶2；IL：白细胞介素 1、IL-4Rα靶向药物 度普利尤单抗（dupilumab）是首个且唯一特异性靶向IL⁃4Rα的生物制剂，可特异性地阻断IL⁃4 和 IL⁃13 与 IL⁃4Rα 受体亚单位结合，抑制 2 型炎症。 度普利尤单抗的Ⅲ期临床试验（SOLO1 和 SOLO2）显示，治疗至第16周，与安慰剂组相比，治疗组有更大比例患者实现研究者总体评估（IGA）0/1应答、湿疹面积和严重程度指数评分改善75% （EASI 75）和/或瘙痒数值评定量表（NRS）改善 ≥ 4分。国内批准用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的 ≥ 6个月儿童和中重度AD成人患者。 2、IL-13 靶向药物 2021年12月FDA批准曲罗芦单抗（tralokinumab）用于治疗 ≥ 18 岁中重度 AD 患者。Ⅲ期临床试验（ECZTRA 1 和 ECZTRA 2）显示：曲罗芦单抗治疗1-2周，患者瘙痒、睡眠和生活质量显著改善。 来瑞组单抗（lebrikizumab）已完成Ⅲ期临床试验（ADvocate 1，ADvocate 2），治疗 16 周，50%以上的患者达到EASI75。 3、IL-31靶向药物 尼莫利唑单抗（nemolizumab）是 IL⁃31 受体的靶向单抗，2022 年日本批准用于治疗 AD 相关瘙痒。Ⅲ期临床试验表明，AD患者接受尼莫利唑单抗治疗 16 周，瘙痒程度视觉模拟尺评分（VAS）相对基线显著改善（尼莫利唑单抗组评分变化率为-42.8%，安慰剂组为-21.4%），EASI评分变化比例、皮肤病生活质量指数（DLQI）评分 ≤ 4分的患者比例和失眠严重程度指数（ISI）评分 ≤ 7分的患者比例均显著升高。 4、其他靶点的生物制剂 IL⁃22、IL⁃33和OX40 等Th2炎症趋化因子在AD发展中发挥重要作用，相关的药物也在陆续开发中。 非扎奴单抗（fezakinumab）是一种人源性单克隆 IgG1 抗体，可直接与 IL⁃22 结合，阻止 IL⁃22/IL⁃22 受体复合物（IL⁃22R1）的形成；Ⅱa期临床试验显示，治疗20周时，非扎奴单抗组特应性皮炎评分（SCORAD）相比基线的平均降幅（18.8 分）大于安慰剂组（11.7 分）。 etokimab 是一种人源性单克隆 IgG1 抗体，可以中和IL⁃33；Ⅱa期临床试验中，etokimab 治 疗 第 29 天 ，83% 的AD患者达到EASI50。 GBR830 是一种特异性抑OX40的人源性单克隆 IgG1 抗体；Ⅱa 期临床研究表明，GBR830治疗第 71天，76.9%的患者达到EASI50。 5、JAK抑制剂 JAK-STAT在AD的免疫反应失调中发挥重要作用，包括参与 Th2 细胞的过度反应、嗜酸性粒细胞的激活、B细胞的成熟、调节性T细胞的抑制。  全球共有5种JAK抑制剂获批可用于治疗AD（下表），中国目前有乌帕替尼（upadacitinib）和阿布昔替尼 （abrocitinib）两种靶向JAK1的小分子口服抑制剂，批准用于难治性、中重度AD成人患者。 其中，乌帕替尼、阿布昔替、巴瑞替尼为口服JAK抑制剂，迪高替尼与芦可替尼是外用JAK抑制剂（下表）。  表：2023年5月前已上市的JAK抑制剂药物  5.1 巴瑞替尼 BREEZE-AD1 和 BREEZE-AD2 研究评估了巴瑞替尼单药治疗成人中重度 AD 的疗效。结果显示，经过 1 周治疗，4 mg 组的瘙痒应答率（瘙痒评分较基线下降≥ 4 分的比例）显著高于安慰剂组 ；经过 2 周治疗，2 mg 组的瘙痒应答率显著高于安慰剂组。巴瑞替尼常见的不良事件包括鼻咽炎、头痛、腹泻、上呼吸道感染、外周血肌酸磷酸激酶等。 5.2 乌帕替尼中 Measure Up 1 和 Measure Up 2 研究评估了乌帕替尼单药治疗 12 岁及以上青少年和成人中重度 AD 的疗效。结果显示，相较于安慰剂，30 mg 组和 15 mg 组分别在第 2 天和第 3 天即能显著缓解瘙痒症状，在 1 周时即能显著减轻皮损严重程度 ；至 16 周时，30 mg 组和 15 mg 组的瘙痒应答率分别为 60.0% 和52.2%（Measure Up 1）以及 59.6% 和 41.9%（Measure Up 2），均显著高于安慰剂组（11.8% 以及 9.1%）；30 mg 组和 15 mg 组的 EASI-75 比例分别为 79.7% 和69.6%（Measure Up 1）以及 72.9% 和 60.1%（Measure Up 2），均显著高于安慰剂组（16.3% 以及 13.3%）。 5.3 阿布昔替尼 JADE MONO-1 和 JADE MONO-2 研究评估了阿布昔替尼单药治疗 12 岁及以上青少年和成人中重度 AD 的疗效。结果显示，200 mg 组和 100 mg 组在第 1 天用药后瘙痒症状即可得到改善 ；在 2 周时，200 mg 组瘙痒应答率接近 50%，100 mg 组约 20% ；至 12 周时，200 mg 组和 100 mg 组的瘙痒应答率分别为 57.1% 和 37.4%（MONO-1）以及 55.3% 和45.2%（MONO-2），均显著高于安慰剂组（14.9% 以及 11.5%）；200 mg 组和 100 mg 组的 EASI-75 比例分别为 62.7% 和 39.7%（MONO-1）以及 61.0% 和 44.5%（MONO-2），均显著高于安慰剂组（11.8% 以及 10.4%）。 图：3种治疗AD的口服JAK抑制剂其活性、 药代动力学特点和推荐剂量  这3种口服JAK抑制剂的疗效如何？ JADE DARE 研究比较了阿布昔替尼 200 mg 每日 1 次与度普利尤单抗治疗成人中重度 AD 的疗效。结果显示，在 2 周时，阿布昔替尼 200 mg 组的瘙痒应答率为 48.2%，显著高于度普利尤单抗组（25.5%）；在 4 周和 16 周时，阿布昔替尼 200mg 组的 EASI-90 比例分别达到 28.5% 和 54.3%，均显著高于度普利尤单抗组（14.6% 和 41.9%）。 Heads Up 研究对比了乌帕替尼 30 mg 每日 1 次 与度普利尤单抗治疗成人中重度 AD 的疗效。结果显示，乌帕替尼 30 mg 组的起效速度明显快于度普利尤单抗组，至 16 周时，乌帕替尼 30 mg 组的瘙痒应答率和 EASI-75 比例分别为 55.3% 和 71.0%，均显著优于度普利尤单抗组（35.7% 和 61.1%）。乌帕替尼常见的不良事件包括痤疮、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、外周血 CPK 升高、带状疱疹、贫血和中性粒细胞减少等。 #注意# 目前上市的几种口服 JAK 抑制剂均被美国 FDA 加上黑框警示，须关注 JAK 抑制剂的安全性，尤其是长期口服可能会带来带状疱疹、严重感染、恶性肿瘤的风险。 5.4 迪高替尼 迪高替尼（delgocitinib）是第 1 代外用泛JAK 抑制剂（JAK1/2/3 和 TYK2），在日本批准用于治疗 ≥ 16岁AD患者。Ⅲ期临床试验（QBA4⁃1）中，接受迪高替尼治疗4周后，改良的EASI50患者比例为 51.9%，赋形剂组为 11.5%；改良的 EASI75 患者比例为26.4%，赋形剂组为5.8%，与基线相比改良的EASI得分变化显著优于安慰剂组。 5.5 芦可替尼 芦可替尼（ruxolitinib）可用于轻度至中度 AD 青少年（年龄 ≥ 12 岁）和成人患者。2 项关键Ⅲ期研究表明，与赋形剂组相比，接受两种浓度（0.75%、1.5%）的芦可替尼治疗 8 周后有更高比例的患者实现EASI75（P < 0.000 1）。 6.磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂 克立硼罗（crisaborole）属于PDE4抑制剂，已批准局部外用于年龄3个月及以上轻度至中度AD患者。多中心随机双盲对照试验表明，相对于赋形剂组，克立硼罗治疗29 d，有效的受试者显著增加，实现了研究者静态总体评估（ISGA）评分和瘙痒评分的改善。 difamilast 于 2021 年 9 月在日本获批上市，用于 2 岁以上儿童和成人轻中度AD患者。 目前的靶向药物对疾病的长期管理和转归的影响尚缺乏充分的临床数据。AD作为一种慢性复发性疾病，在不同情况下（如急性期和慢性期AD，儿童、成人和老年患者等），如何平衡药物起效速度、总体疗效和长期用药的安全性等也是临床研究需要关注和探讨的方向。 参考文献： [1] 宋志强，陈奇权，葛兰. 从特应性皮炎发病机制谈靶向治疗进展. 中华皮肤科杂志，2023，56(08):718-723. [2] 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会环境与职业性皮肤病学组.系统Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎专家共识.实用皮肤病学杂志.2022.15(3):129-135 撰文、编辑：一颗橙子 声明：本文由梅斯医学皮肤新前沿原创，仅用于学习交流 |
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