《Lancet》子刊：加速衰老与类风湿性关节炎发病相关，同时可能降低RA患者的预期寿命

*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习

医学领域前沿 · 10 min read

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主创：Mr. 高志琦   |    审核：Mr. Cat    |    出品：Spinoza Life Science

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>>柳叶刀子刊-老龄健康《The Lancet Healthy Longevity》上一项基于基于美国国家健康与营养调查（NHANES）和英国生物银行（UK Biobank）2个观察性队列的二次分析发现，加速的生物学衰老（生物学年龄加速）可能增加RA风险，特别是在遗传风险高的人群中，同时可能降低RA患者的预期寿命。

类风湿性关节炎（RA）是一种较常见的自身免疫性疾病，全球大概有1%的人口患有这种疾病[1]。医学界主流认为RA的发生和患者免疫系统的紊乱相关。造成关节疼痛和炎症的原因，是体内的免疫细胞错误地攻击体细胞。所以一般认为，患有RA是身体免疫系统发生异常的一个表现。目前，免疫系统混乱的具体原因未知，可能与遗传物质的改变以及周围环境因素等有关。

加速的生物学衰老，被认为是与年龄相关疾病或者死亡的主要风险因素。端粒说是衰老研究的一个主流学说，端粒理论认为衰老是由于端粒（染色体末端的保护性结构）在细胞分裂过程中逐渐缩短，导致DNA损伤和细胞功能减弱[2]。这个过程也影响免疫系统（免疫衰老），可能导致免疫细胞对有害物质的识别能力下降，增加感染和癌症的风险。同时，免疫系统的衰老也可能导致自身免疫反应，即免疫系统错误地攻击身体自身的正常细胞。这种自身免疫反应可能与类风湿性关节炎（RA）等自身免疫性疾病的发生有关。既往动物研究表明加速的生物学衰老可能是RA的病理机制。

近期，一项由我国学者进行的基于2个观察性队列研究的二次分析[3]，为解答衰老与RA之间的关系提供了基于大规模人群的数据证据，其结果公布在了柳叶刀子刊-老龄健康《The Lancet Healthy Longevity》上（图1）。分析发现，加速的生物学衰老（生物学年龄加速）可能增加RA风险，特别是在遗传风险高的人群中，同时可能降低RA患者的预期寿命。

图1 文章及研究结果发表于《The Lancet Healthy Longevity》DOI:https:///10.1016/S2666-7568(23)00220-9

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分析基于美国国家健康与营养调查（NHANES）和英国生物银行（UK Biobank）*研究中患有和不患有RA的人其生物衰老、遗传风险和预期寿命的数据。

*NHANES是一项正在进行的美国全国横断面调查，每2年一次从平民、非机构化美国成年人和儿童样本中收集健康相关信息。参与者在家中接受采访，然后被邀请前往流动检查中心，在那里接受各种检查并提供血样。UK Biobank是一项大型前瞻性研究，包括2006年至2010年间招募的超过50万名参与者。在招募时，每位参与者完成了一份有关人口特征、生活习惯和医疗状况的调查问卷，并提供了人体测量和生物样本。

本二次分析纳入了1999年1月1日至2018年12月31日期间，来自NHANES的28958名平均年龄45岁的成人参与者，其中1953名（6.7%）患有RA，这28958名参与者被用于横断面分析。同时包括来自UK Biobank的299651名平均年龄56.1岁，具有生物学年龄临床生物标志物信息，且基线无RA的参与者，用于前瞻性分析。在2006年至2021年期间（中位随访12.5年），共记录到1282例RA发病病例。

由于单纯的年龄无法客观的反应人体的衰老程度，所以研究采用了Klemera-Doubal方法（KDMAge）和表型年龄（PhenoAge）计算来评估生物学衰老程度。KDMAge是根据临床生物标志物计算的，如1秒用力呼气量、收缩压、白蛋白浓度、碱性磷酸酶、血尿素氮、肌酐、C反应蛋白、糖化血红蛋白和总胆固醇，这些数据反应了患者心肺功能和代谢的健康情况。PhenoAge计算参考了实际年龄、白蛋白浓度、碱性磷酸酶、肌酐、葡萄糖等可以反应人体代谢功能的指标和C反应蛋白、淋巴细胞百分比（即淋巴细胞占白细胞的比例）、平均细胞体积、红细胞细胞分布宽度和白细胞计数等反应人体免疫功能的指标。这两个生理年龄可以客观反应人的衰老程度。定义加速衰老为生理学年龄大于实际年龄。研究主要感兴趣的结局包括队列中RA的发生率和死亡。

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2个队列的基线发现，RA患者更可能年龄较大、女性、超重或肥胖、吸烟，但不饮酒（所有p<0.0001）。在NHANES中，13952名（48.2%）参与者被归类为KDMAge测量的加速衰老，12126名（41.9%）被归类为PhenoAge测量的加速衰老。在UK Biobank中，对应数字分别为97668名（32.6%）和135567名（45.2%）。

衰老与RA患病率之间的关联

基于NHANES的横断面分析发现，KDMAge相对于实际年龄每增加1年，RA患病风险增加1%（p=0.0025），PhenoAge相对于实际年龄每增加1年，RA患病风险增加3%（p<0.0001）。与未加速衰老的个体相比，衰老加速的人群患RA的风险更高。KDMAge加速与患类风湿性关节炎的比值比为1.21（95% CI：1.03~1.42；p=0.018），PhenoAge加速与患类风湿性关节炎关联的比值比为1.46（95% CI：1.26~1.69；p<0.0001）。

在UK Biobank样本库中，KDMAge加速和PhenoAge加速均与RA患病率呈正相关，与未加速衰老的个体相比，加速衰老的个体RA风险增加（KDMAge比值比1.96[1.71~2.24]；PhenoAge比值比2.71[2.51~2.92]）。以上数据说明加速衰老的人群其RA患病率相较于非加速衰老的人群显著更高。

衰老与RA发病率之间的关联

基于UK Biobank的前瞻性分析表明，KDMAge和PhenoAge相对于实际年龄每增加1年，RA的发病风险就增加5%。与未加速衰老的人群相比，加速衰老的人群罹患RA的风险显著增加（KDMAge的比值比为1.27[95% CI：1.03~1.55；p=0.028]；PhenoAge的比值比为1.70[95% CI：1.52~1.92；p<0.0001]）。量效关系（dose-response）显示，KDMAge加速与RA风险之间存在非线性关系，而PhenoAge加速与RA风险之间的关系是线性的（图2）。

图2 生理学年龄与RA风险线性关系图

RA风险增加与患者的遗传易感性相关

基于UK biobank的前瞻性分析表明，RA风险增加与标准多基因风险评分（PRS）增加显著相关（HR=1.35[95% CI：1.28~1.43]，p<0.0001）。其中标准PRS评分大小反映了样本对于RA的遗传易感性。

在RA遗传易感性较高的参与者中，加速衰老与RA的发生相关（KDMAge  HR=1.48[1.01~2.17]；PhenoAge HR=2.05[1.64~2.55]），而在RA遗传易感性低的参与者中则没有观察到上述关系。

与具有低遗传风险且没有加速衰老的参与者相比，具有高PRS和加速衰老的参与者类风湿性关节炎的风险最高（KDMAge：HR=2.31[1.35~3.96]，p<0.0001；PhenoAge：HR=3.67[1.72~7.82]，p=0.0007）。在罹患RA的风险上，两个生理学年龄与标准PRS之间存在正向的可叠加的交互作用，即对RA风险的增加大于它们各自单独作用的总和（图3）。

图3 遗传易感性、加速衰老情况与类风湿性关节炎患病风险关系

RA患病与预期寿命之间的关联

另一方面，由于RA可以在一定程度上反应人体的衰老加速，从而罹患RA的人其衰老速度更快，相对的，预期寿命也较健康人更短。进一步的预期寿命分析结果显示，患有RA的45岁以上成人的预期寿命比未患RA的人短（图4）。在45岁时，NHANES参与者中RA患者的预期寿命为33.4（95% CI：30.9~35.9）岁，而未罹患RA的人其预期寿命为35.1（32.7~37.4）岁。UK Biobank中RA患者的相应预期寿命为36.6（35.7~37.4）岁，无RA者相应预期寿命为39.8（39.2~40.3）岁。

图4 健康人群相对于RA患者，预期寿命增量与实际年龄的关系

同时，加速衰老增加了NHANES和UK Biobank样本中全因死亡的风险。在患有RA的人群中，没有加速衰老的人群比加速衰老的人群，预期寿命增加。以45岁为例，NHANES队列显示没有加速衰老的人额外获得了3.6年（95% CI：1.1~6.2；KDMAge）或5.7年（2.7~8.7；PhenoAge）的预期寿命，而在英国生物银行队列中，没有加速衰老的人获得了2.4年（0.2~4.6；KDMAge）或4.0年（1.6~6.4；PhenoAge）的预期寿命（图5）。最后，在UK Biobank队列中，根据是否使用抗风湿药物进行分层，结果发现，与不使用抗风湿药物的RA患者相比，使用抗风湿药物其预期寿命损失较少。

图5 RA患者中，预期寿命增量与生物学年龄加速的关系

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总结

研究表明，加速衰老与类风湿性关节炎（RA）的风险显著相关。加速的生物衰老和RA遗传易感性高的个体其罹患RA的风险增加最大。并且，罹患RA和加速衰老减少了患者的预期寿命。

有相关研究表明：RA患者体内细胞的端粒较短[4]，并且体内免疫细胞的种类和数量，与健康患者相比有很大不同，同时表现出加速衰老[5]。这些结果从分子与细胞的层面，进一步证明了RA与免疫系统衰老相关，而免疫系统衰老的重要原因之一是端粒缩短导致的细胞损伤。除了RA，另外的一些自身免疫性疾病，例如红斑狼疮，也和端粒缩短导致的免疫系统衰老相关[6]。

不论是免疫衰老，还是生物学衰老，即使依靠药物干预，其本身也无法像疾病一样得到缓解。目前尚没有修复端粒的相关药物，我们只能倡导健康合理的饮食与作息(包括不吸烟，不饮酒，合理膳食等)，以此来抵抗诸如细胞损伤，慢性炎症和自身的免疫衰老。(完)。

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参考文献：

[1] Gibofsky A. Epidemiology, pathophysiology, and diagnosis of rheumatoid arthritis: A Synopsis. Am J Manag Care. 2014 May;20(7 Suppl):S128~35. PMID: 25180621.

[2] Frias C, Pampalona J, Genesca A, Tusell L. Telomere dysfunction and genome instability. Front Biosci (Landmark Ed). 2012 Jun 1;17(6):2181~96. doi: 10.2741/4044. PMID: 22652771.

[3] Chen L, Wu B, Mo L, Chen H, Zhao Y, Tan T, Chen L, Li Y, Yao P, Tang Y. Associations between biological ageing and the risk of, genetic susceptibility to, and life expectancy associated with rheumatoid arthritis: a secondary analysis of two observational studies. Lancet Healthy Longev. 2023 Dec 8:S2666~7568(23)00220~9. doi: 10.1016/S2666~7568(23)00220~9. Epub ahead of print. PMID: 38081205.

[4] Thewissen M, Somers V, Venken K, Linsen L, van Paassen P, Geusens P, Damoiseaux J, Stinissen P. Analyses of immunosenescent markers in patients with autoimmune disease. Clin Immunol. 2007 May;123(2):209~18. doi: 10.1016/j.clim.2007.01.005. Epub 2007 Feb 21. PMID: 17317320.

[5] Costenbader KH, Prescott J, Zee RY, De Vivo I. Immunosenescence and rheumatoid arthritis: does telomere shortening predict impending disease? Autoimmun Rev. 2011 Jul;10(9):569~73. doi: 10.1016/j.autrev.2011.04.034. Epub 2011 May 7. PMID: 21575746; PMCID: PMC3119949.

[6] Chen B, Yan Y, Wang H, Xu J. Association between genetically determined telomere length and health~related outcomes: A systematic review and meta~analysis of Mendelian randomization studies. Aging Cell. 2023 Jul;22(7):e13874. doi: 10.1111/acel.13874. Epub 2023 May 26. PMID: 37232505; PMCID: PMC10352568.