焦顺昌教授：盘点 2023 ADC 前沿进展，有望攻克肺癌诊疗困境

中医知识圈 2023-12-31

展开全文

肺癌是中国发病率、死亡率第一的恶性肿瘤，严重危害人民生命健康。尽管免疫治疗、靶向治疗已极大改善了肺癌患者的治疗预后^[1]，但肺癌仍存在许多未被满足的治疗需求。

抗体药物偶联物（ADC）是抗肿瘤药物研发的热门。越来越多不同靶点的 ADC 研究数据公布，填补了肺癌治疗的空白，也为患者提供有潜力的治疗选择。「丁香园肿瘤时间」邀请中国人民解放军总医院焦顺昌教授盘点 2023 年度 ADC 药物在肺癌治疗的前沿进展，探讨临床治疗的新希望。

免疫、靶向治疗时代，晚期 NSCLC 仍存在临床治疗困境

对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向治疗、免疫治疗已成为一线标准治疗^[3]。然而，EGFR-TKI 耐药、免疫治疗耐药后的治疗选择相对有限，预后通常不佳。后线治疗选择有限成为 NSCLC 治疗领域亟待解决的问题。

目前，多项研究探索了经治晚期 NSCLC 患者二线及以上治疗的不同方案：

第四代 EGFR-TKI 研发正热，但进展最快的几类药物如 BLU-945、BBT-176、H002 等尚处于 I/II 期临床阶段^[4-5]；

CheckMate-078 研究、RATIONALE-303 研究证实 NSCLC 后线使用免疫治疗相比化疗，疗效更优^[6-7]；

ORIENT-31 研究则比较了 NSCLC 后线使用免靶化联合、免化联合和化疗的疗效。随着联合用药数量增加，疗效优势也更明显^[8]；但毒副作用也需要更加关注。

在免疫联合靶向方案治疗经治晚期 NSCLC 患者群体中，多个 III 期随机对照临床研究失败。

表 1 免疫联合靶向治疗经治晚期 NSCLC 的临床研究

在晚期 NSCLC 治疗的赛道中，ADC 药物是强有力的竞争者之一。T-DXd 于 2022 年 8 月获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于 HER2 突变的 NSCLC 的二线治疗，另有多种 ADC 药物如 HER3-DXd、MK-2870、Teliso-V 等处于 III 期临床阶段，而 Dato-DXd 作为肺癌领域首个 III 期研究结果于今年 ESMO 大会公布。与此同时，多项 ADC 在今年的国际学术会议上百花齐放，陆续公布了相关研究成果，展示了 ADC 药物在晚期 NSCLC 的治疗潜力。

抗 HER2 ADC 已被纳入晚期肺癌治疗格局

ADC 由单克隆抗体、连接子、细胞毒药物组成，可与表达靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而精准打击肿瘤细胞。旁观者效应可克服肿瘤异质性，杀伤邻近肿瘤细胞。

靶向 HER2 的T-DXd 是第一个获批肺癌适应症的 ADC 药物，它的加速获批是基于 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 研究^[9]的阳性结果：

DESTINY-Lung02 研究结果显示，对于既往经治的不可切除或转移性 HER2 突变的 NSCLC 患者，使用 5.4 mg/kg T-DXd的客观缓解率（ORR）为 49%（95% CI 39.0%～59.1%），中位无进展生存期（mPFS）达 9.9 个月（95% CI 7.4～NE），中位总生存期（mOS）达 19.5 个月（95% CI 13.6～NE）；而亚洲人群亚组中的获益与主研究一致^[9]。

图 1 DESTINY-Lung02 研究结果^[9]

此外，DESTINY-Lung05 研究对既往经治的不可切除或转移性 HER2 突变中国人群正在探索中；同时 T-DXd 向一线进发，III 期 DESTINY-Lung04 研究会进一步评估 T-DXd vs 帕博利珠单抗 + 化疗一线治疗携带 HER2 突变的局部晚期或晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。不仅如此，多个国产 HER2 ADC 药物例如 SHR-A1811、RC48、ARX788 等临床研究正如火如荼开展，未来将为中国患者提供更多可选择的治疗药物。

焦顺昌教授点评：

既往 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 研究已证实了 T-DXd 在 HER2 突变的经治晚期 NSCLC 展现出令人惊喜的抗肿瘤疗效，并且安全性可控，支持其成为晚期 NSCLC 患者的治疗方案中的一员「猛将」，被写入 2024 v1.0 版 NCCN 非小细胞肺癌指南和 2023 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南后线治疗推荐，扩大了 HER2 通路的应用范围。但尽管如此，HER2 突变在 NSCLC 中发生率较低，获益的人群有限。因此，还需更多靶点 ADC 研发，给晚期 NSCLC 患者提供新的治疗选择。

多款 ADC 进入 III 期临床试验阶段，Trop-2 ADC 疗效数据亮眼

除了 HER2 突变，Trop-2、MET、CEACAM5、HER3 等靶点也是肺癌 ADC 研发的热门靶点，有望成为肺癌临床治疗的新武器。

图 2 肺癌 ADC 临床试验进度

Trop-2 是一种表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，在肺癌、乳腺癌、胃癌等众多实体瘤中呈过表达，并参与了肿瘤的发生、侵袭和转移。Trop-2 由于表达和机制特征，成为肿瘤药物研发的潜力靶点。靶向 Trop-2 的代表性 ADC 药物是 Dato-DXd 和 SKB264。

TROPION-Lung01 研究对比了 Dato-DXd 和多西他赛用于经治的晚期 NSCLC 的疗效及安全性。2023 ESMO 公布的结果显示，相比多西他赛，Dato-DXd 组显示出有统计学意义的 PFS 获益（Dato-DXd vs 多西他赛：4.4 个月 vs 3.7 个月，HR = 0.75，95% Cl 0.62～0.91；P = 0.004）；在非鳞癌亚组中，患者的 PFS 获益更佳，Dato-DXd vs 多西他赛：5.6 个月 vs 3.7 个月（HR = 0.63；95% CI 0.51～0.78）。OS 尚未成熟，中期分析显示，非鳞癌 NSCLC 患者经 Dato-DXd 治疗后有更好的获益趋势（HR = 0.77，95% Cl 0.59～1.01）^[10]。

图 3 TROPION-Lung01 研究的 PFS 数据

图 4 TROPION-Lung01 研究经治晚期非鳞状 NSCLC 人群 PFS 数据

TROPION-Lung05 研究探索了 Dato-DXd 用于治疗经治晚期驱动基因阳性的 NSCLC 患者的疗效，Dato-DXd 组 ORR 为 35.8%（95% CI 27.8%～44.4%），疾病控制率（DCR）为 78.8%，中位 PFS 为 5.4 个月^[11]。针对不同的可靶向基因组改变进行亚组分析，观察到 EGFR 突变患者的疗效更优，确认的 ORR 达 43.6%，中位 DOR 为 7 个月，确认的 DCR 为 82.1%，中位 PFS 为 5.8 个月。值得注意的是，在 68 例既往接受过奥希替尼治疗的 EGFR 敏感突变或 T790M 阳性的患者亚组中，Dato-DXd 组的 ORR 为 49.1%。在 2023 ESMO AISA 会议上，TROPION-Lung05 研究公布了亚洲人群数据，Dato-DXd 组 ORR 为 42.4%（95% CI 30.3～55.2%），mPFS 为 5.4 个月。

2 项关键 III 期 TROPION-Lung07、TROPION-Lung08 正在探索 Dato-DXd + 免疫治疗 ± 化疗一线治疗晚期 NSCLC 的疗效和安全性。期待其研究结果能够为晚期 NSCLC 一线治疗带来新选择。

来自 II 期扩展队列研究（NCT04152499）的 SKB264 用于治疗 NSCLC 患者的临床研究发现 SKB264 在 NSCLC 人群中的 ORR 为 43.6%，mPFS 为 6.2 个月，在 EGFR 突变人群的 ORR 可达 60%，mPFS 为 11.1 个月^[12]。

焦顺昌教授点评：

目前在研的 Trop-2 ADC 中，TROPION-Lung01 和 TROPION-Lung05 研究均首次公布其阳性结果，夯实 Dato-DXd 在 Trop-2 靶向 ADC 药物研发领域的地位，有希望解决 NSCLC 患者后线治疗面临的巨大困境。其中 TROPION-Lung01 Ⅲ 期研究则以更高级别的循证证据更进一步证实 Dato-DXd 对于经治 NSCLC 全人群取得了显著获益，包括 AGA 和非 AGA 患者，亚组分析显示非鳞癌患者疗效更佳，而且显示出对比化疗更优的安全性。由此，我们相信 Dato-DXd 为晚期 NSCLC 临床治疗难题提供了极具潜力的解决方案，造福晚期 NSCLC 患者；我们更期待 TROPION-Lung07、TROPION-Lung08 研究结果公布，为晚期 NSCLC 患者带来 Dato-DXd 联合用药的新选择。

数十年来新突破，靶向 HER3 的 ADC 疗效初显

HER3 作为 HER 家族成员之一，不仅可以单独诱导肿瘤发生，而且可以和其他家族成员协同诱导肿瘤发生、转移进展。HER3 在多种实体肿瘤中均有表达，其中在 NSCLC 中占 80% 左右。目前还没有靶向 HER3 的疗法被批准用于临床，HER3-DXd 的出现带来了一线曙光。

HERTHENA-Lung01 研究结果初步证实 HER3-DXd 在经治晚期 EGFR 突变的 NSCLC 患者中疗效良好，确认 ORR（cORR）为 29.8%（95% CI 23.9%～36.2%），mPFS 为 5.5 个月（95% CI 5.1～5.9 个月）^[13]。在三代 EGFR-TKI 治疗后进展的 NSCLC 人群中，HER3-DXd 的 ORR 为 29.2%（95% CI 23.1%～35.9%），mPFS 为 5.5 个月（95% CI 5.1～6.4 个月）。

HERTHENA-Lung02/03 研究正在进行中，将分别对比化疗探索 HER3-DXd 在经治晚期 NSCLC 患者中的疗效，以及 HER3-DXd 联合 EGFR-TKI 作为 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗可行性。

其他靶点：

Teliso-V（telisotuzumab vedotin）是一种以 c-MET 为靶点的 ADC。其 II 期 LUMINOSITY 研究结果显示，在 EGFR 野生型、c-MET 高或中度表达的晚期非鳞 NSCLC 队列中 ORR 为 36.5%^[14]。

以 CEACAM5 为靶点的 SAR408701（Tusamitamab ravtansine）单药治疗经治非鳞 NSCLC 患者的 I/II 期研究显示，在 CEACAM5 高表达的队列中，SAR408701 组的 ORR 为 20.3%（95% CI 12.27%～31.71%）^[15]。

焦顺昌教授点评：

EGFR-TKI 是 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者标准治疗选择。待患者发生耐药后，治疗以化疗为主。HERTHENA-Lung01 研究结果显示，HER3-DXd 在 EGFR-TKI 和 PBC 经治的 EGFR 突变 NSCLC 患者中表现出具有临床意义且持久的疗效，并且在脑转移患者中同样显示出颅内活性，且不良反应可控。这为解决 EGFR-TKI 耐药的临床难题提供一种新的治疗选择，HER3 靶点的突破将惠及更多晚期 NSCLC 患者，改善其预后，提高其生活质量。

此外，不同靶点的 ADC 药物，同靶点的不同 ADC 药物正在初治/经治、驱动基因阳性/驱动基因阴性、一线治疗/后线治疗等不同的方向上继续探索，为晚期 NSCLC 患者提供更多有前景的治疗方案。

ADC 临床应用前景无限，研发、治疗优化策略亟待探索

ADC 药物的各项临床试验结果使人们看到了肺癌治疗的很多新希望，但其临床应用仍存在一些需要探讨的问题和值得优化的空间。

首先，ADC 药物的耐药机制及应对策略是一个无法避免的问题。肿瘤细胞表面目标抗原的下降或丢失会导致 ADC 药物进入细胞受阻；进入细胞后，细胞内溶酶体或细胞内环境改变可能影响药物释放；甚至核内体循环可将 ADC 药物转运出细胞外，以上这些原因均可导致细胞毒性药物载荷不足，抑瘤能力下降^[16]。对于 ADC 的耐药，仍需要更多的探索，寻求更多后续治疗的空间。

其次，以 ADC 为基础的联合治疗机制研究是目前的热门方向。ADC 药物利用免疫学手段将细胞毒药物分子靶向化，是传统治疗技术与免疫学、分子生物学共同进步的结晶，具有丰富的想象空间；目前临床上对于 ADC 与其他药物联合的尝试很多，如抗血管生成化合物、HER2 靶向药物、DNA 损伤反应剂和免疫检查点抑制剂等。

TROPION-Lung02 试验旨在探索 Dato-DXd + 帕博利珠单抗 ± 铂类化疗治疗晚期 NSCLC，2023 ASCO 公布的数据显示，在总人群中 Dato-DXd + 帕博利珠单抗和 Dato-DXd + 帕博利珠单抗 + 含铂化疗的 ORR 分别为 38%（95% CI：27%～51%）和 49%（95% CI：37%～61%）；在一线治疗人群中，两组的 ORR 为 50%（95% CI：32%～68%）和 57%（95% CI：42%～70%）^[17]。这些研究结果显示，ADC 药物与免疫治疗的联用或许是提升 NSCLC 治疗效果的一种有前景的选择。

最后，Payload 多样化和抗体优化也是 ADC 发展的必经之路之一。Payload 多样化指多有效载荷（如虚拟 DNA 交联剂 PNU-159682 和微管蛋白聚合抑制剂 MMAF^[18]）；抗体优化则指开发双特异性抗体（如 EGFRxHER3 双抗 ADC：BL-B01D1^[19]）。目前相关的药物分子结构优化策略也正从实验室走向临床。