肠道菌群失调与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)

本文节选自肠道产业公众号文章，仅作为学习记录之用。

在西方国家，超过 4000 万老年人患有阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD) ，占所有痴呆病例的 65%以上。全球人口预期寿命的增加也导致了包括 AD 在内的与年龄相关的疾病患病率增加。当前，错误折叠的淀粉样蛋白 β（Aβ）斑块和高磷酸化 tau 蛋白沉积形成的神经原纤维缠结（NFT），仍然是 AD 诊断的主要神经病理学标准。

尽管已知 AD 最大的风险因素是年龄，但遗传、家族史、生活方式和环境等多种因素都可能会影响 AD 的发病。越来越多的证据表明，自然存在于体内的微生物与 AD 的许多标志性特征（包括 Aβ 斑块和 NFT）的发展之间存在联系。

研究表明，肠道菌群在一些大脑进程中起着至关重要的作用，如髓鞘形成、小胶质细胞激活和神经发生，这与行为、情绪和认知调节密切相关。除了衰老、不健康饮食、压力或肥胖之外，能影响肠道菌群组成的其它因素也与 AD 相关。

例如受损的肠道菌群会改变上皮结肠细胞中紧密连接蛋白（即 zonulin 和 occludin）的表达。由于紧密连接能力的改变，肠道通透性增加。受损的肠道微生物组成还会增加脂多糖、淀粉样蛋白和三甲胺 N-氧化物，同时减少有益代谢物，如 SCFA 和氢的产生¹¹。

Toll 样受体（TLR）2 和 TLR 4 暴露于肠道致病菌后被激活。这导致核因子 kappaB（NFkB）激活和促炎细胞因子白细胞介素 12（IL-12）的分泌。当 IL-12 增加时，T-helper（Th）1/Th2 免疫反应得到改善，并伴随着肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素-γ（IFN-γ）和 IL-6（白细胞介素 6）¹²水平的升高。结果，水平升高的促炎细胞因子通过渗漏血脑屏障（BBB）进入了中枢神经系统（由于内皮紧密连接被破坏），导致血源性免疫细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）的易位。

此外，由于细胞因子和微生物等炎症介质或细菌产物，小胶质细胞被激活，导致细胞外基质分解，以及星形胶质细胞、周细胞和神经元细胞功能障碍¹³。这种级联反应是 Aβ 和 tau 积累的触发因素，会诱导神经变性和 AD 病理学进展（图1）。

在最近的研究中，Cattaneo 等人指出，认知障碍和大脑中的淀粉样蛋白沉积与促炎类群埃希氏菌属/志贺氏菌属的丰度增加和抗炎类群直肠真杆菌的减少有关¹⁴。

在健康个体中，厚壁菌门和拟杆菌门这两个门约占肠道菌群的 90%，余下的由放线菌门、变形菌门、梭杆菌门和疣微菌门组成¹⁵。Vogt 等人检查了 AD 患者的粪便样本，并将其与对照组（年龄和性别匹配的个体）进行比较。

根据这项研究，AD 的微生物组中，厚壁菌门和双歧杆菌属较少，而拟杆菌门较多。此外，他们观察到部分菌属的相对丰度与 AD 脑脊液生物标志物水平之间的相关性¹⁶。

根据 Bäuerl 等人的说法，转基因 APP/PS1（Tg）小鼠模型也成功地展示了 AD 如何改变肠道细菌谱——趋向于变形菌门和韦荣球菌科，这可能诱导疾病进展和恶化¹⁷。Cox 等人证明拟杆菌的定植会促进 Aβ 沉积，而长期热量限制可能会肠道环境改变，并抑制某些微生物的生长，而这些微生物与年龄相关的认知能力下降有关¹⁸。 

图1：（A）影响生态失调的各种因素，即肠道菌群的改变。（B）各种菌群调控技术。（C）代表生态失调和 AD 病理之间相互作用的示意图。Aβ：淀粉样蛋白-β；AD：阿尔茨海默病；BBB：血脑屏障；LPS：脂多糖；SCFA：短链脂肪酸；TMAO：三甲胺 N-氧化物。