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腰痛是一种非常常见的健康问题，正在经历着腰痛折磨的人相信不在少数。由于它经常导致十分明显的疼痛、不适以及活动障碍等问题，严重影响人们的日常工作和生活，不仅给患者带来极大的痛苦和不便，也给家庭甚至社会造成巨大的经济负担。相关研究显示，腰痛是世界范围内导致人群丧失劳动能力和残疾的首要原因，是全球最大的致残肌肉骨骼问题。
腰痛有许多潜在的原因，包括机械外力、衰老和遗传因素等等，但是椎间盘病变被认为是最可能的原因之一。关于椎间盘病变的一个主要关注点是炎症，然而，椎间盘炎症的确切原因和性质尚不清楚。 我们知道，胃肠道、皮肤和口腔菌群组成的改变与许多其它疾病的炎症和自身免疫的调节有关，比如类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、化脓性关节炎和其它感染性疾病。现有证据强烈表明，椎间盘内也存在微生物，这些微生物组成和相关代谢物的变化可能在椎间盘炎症的发生以及椎间盘病变和腰痛的调节和管理中发挥关键作用。 椎间盘中也存在细菌 我们通常认为椎间盘内是无菌的，2020年，来自印度的科研团队发表在《欧洲脊柱杂志》上的一项研究挑战了这一观点。 经伦理审查委员会的批准，研究人员在严格的无菌预防措施下，在常规手术干预期间，采集了8名椎间盘突出患者和8名椎间盘退行性病变患者的L4-L5椎间盘样本。对于健康对照，是在无菌条件下从8名无腰痛史的脑死亡器官捐献者中采集，且核磁共振显示椎间盘正常。 在所有24个椎间盘样本中均发现了丰富的细菌存在，包括健康的椎间盘；然而，与退行性病变的椎间盘和突出的椎间盘相比，在生物多样性和丰度上都存在差异。在健康的椎间盘和退行性病变的椎间盘中，变形菌门细菌含量最多，而在突出的椎间盘中，俭菌超门（Parcubacteria）细菌含量较高。那些在肠道中非常重要的具有共生和免疫保护作用的细菌，比如厚壁菌门和放线菌门细菌，在健康的椎间盘中的数量要高于退行性病变的椎间盘和突出的椎间盘。 在突出的椎间盘和退行性病变的椎间盘中，假单胞菌的数量明显高于健康的椎间盘，而鞘氨醇单胞菌的数量明显低于健康的椎间盘。一些有益菌，比如变形菌门的草螺菌属和德沃斯氏菌属细菌、厚壁菌门的慢生芽孢杆菌属、游动微菌属和枝芽孢杆菌属细菌以及放线菌门的糖多孢菌属细菌，只存在于健康的椎间盘中。 同时，研究人员将椎间盘菌群与现有的人类肠道和皮肤菌群数据进行了比较，鉴定出了58种在椎间盘和肠道中共同存在的细菌，29种在椎间盘和皮肤中共同存在的细菌。那些在椎间盘中数量较多的细菌物种中，椎间盘和皮肤共有的有4种（约氏不动杆菌、施氏假单胞菌、表皮葡萄球菌和坚硬棒杆菌），椎间盘和肠道中共有的有2种（粪便普雷沃氏菌和普氏栖粪杆菌），而痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌是皮肤、肠道和椎间盘中都存在的。
健康的椎间盘与退行性病变的椎间盘和突出的椎间盘之间的细菌相对丰度差异显著。与突出的椎间盘相比，健康的椎间盘中具有较丰富的临床相关物种，比如黏膜乳杆菌（有益菌）、颗粒丙酸杆菌（皮肤共生菌）、鞘氨醇单胞菌（抗肿瘤菌）和表皮葡萄球菌（口腔共生菌，预防病原体入侵）。与退行性病变的椎间盘相比，健康的椎间盘中具有更丰富的延长布劳特氏菌（肠道微生物）、颗粒丙酸杆菌（皮肤共生菌）和鞘氨醇单胞菌（抗肿瘤菌）。莓实假单胞菌（蛋白水解菌）在突出的椎间盘中更丰富。 一些已知的有益菌（比如凝结芽孢杆菌和克劳氏芽孢杆菌）以及对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌特性的细菌（食菌蛭弧菌）只存在于健康的椎间盘中。然而，三种已知的人类病原菌（谭氏普雷沃氏菌、嗜硝酸盐单胞菌和非解乳糖链球菌）只存在于退行性病变的椎间盘和突出的椎间盘中，在健康的椎间盘中没有。其它一些已知的病原菌，比如咽颊炎链球菌、苍白普雷沃氏菌、鸡鸟杆菌和考氏肠杆菌，仅在退行性病变的椎间盘中被发现。 总结起来，这项研究有以下发现：
肠-椎间盘轴 肠道菌群组成的改变和宿主对肠道菌群的反应会导致病理性骨发育和骨退化，人们也因此提出了“肠-骨髓轴”和“肠-骨轴”的概念。2020年印度的这一研究又提示了可能存在“肠-椎间盘轴”的概念，它可能在椎间盘退行性病变和腰痛中起关键作用。
在关节炎、糖尿病和肥胖的动物模型中发现，肠道菌群失调可以破坏肠道屏障通透性，增加肠道炎症。肠道菌群的变化可通过产生一些炎症代谢物，或促进细菌产物比如脂多糖（LPS）的渗漏，诱发低度炎症。这种低度炎症可以通过改变髓样分化因子初次应答反应基因88 （MyD88）的表达，来调节肠道上皮屏障。 此外，肠道细菌还能影响外周免疫细胞、骨髓造血干细胞和祖细胞，因为在无菌小鼠的骨髓中髓系祖细胞数量减少。研究人员还发现rag1缺陷小鼠的骨髓造血干细胞和祖细胞数量较低，这种影响可以通过野生型小鼠的粪菌移植来逆转。肠道菌群可通过破坏肥胖患者的骨髓功能来改变骨髓造血干细胞和祖细胞分化的能力。 人类脊柱有26个椎体，每个椎体都有一个典型的骨髓生态位。它们是免疫细胞的另一个丰富来源，肠道菌群失调会导致脊髓骨髓产生异常的免疫细胞。这是全身性炎症的另一个根源，可能间接导致背部疼痛。
通过食物摄取营养物质后，肠内分泌细胞分泌的肠道激素会调节代谢过程，包括葡萄糖稳态和食物摄入，其中一些肠道激素参与调节骨骼重塑的能量需求过程。 食物是营养物质的来源，可以被肠内分泌细胞吸收，从而分泌肠道激素。饮食消耗后，骨代谢的生物标志物缓慢下降，对骨吸收的影响比对骨形成的影响更大。饮食摄入后，肠内分泌细胞会分泌调节不同代谢过程的细胞因子和激素。例如，短链脂肪酸可以通过调节骨细胞来改变肌肉骨骼系统。胃抑制多肽（GIP）和胰高血糖素样肽1 （GLP-1)）是肠道分泌的激素，负责增加胰岛素分泌，进而刺激胰岛素介导的骨形成增加。 此外，敲除小鼠的GIP受体会导致小鼠骨密度和骨强度下降，骨形成标志物、碱性磷酸酶和骨钙素水平下降。大量研究证明，骨密度变化水平与腰痛呈正相关。
椎间盘是复杂的纤维软骨关节，通常被称为人体最大的无血管结构。椎间盘中的血管只存在于纵韧带和纤维化环的外层。然而，当椎间盘突出进入硬膜外隙、物理损伤和骨折，或者椎间盘和终板局部炎症时，会出现新生血管。因此，我们可以看到血管浸润到退行性病变的椎间盘。肠道微生物可能通过血液。 肠道菌群及其产生的代谢物和生物分子可能通过血液对椎间盘产生影响，引起局部病理改变。肠道菌群可能通过改变或调节椎间盘内外的微环境而成为诱发和加重椎间盘退行性病变的重要因素。
肠道菌群诱导椎间盘退行性病变和引起腰痛的潜在机制
越来越多的证据表明，与肠道菌群失调相关的低度炎症是类风湿关节炎等肌肉骨骼疾病发病的重要因素。从这一点来看，肠道和椎间盘中的菌群失调可能与椎间盘退行性病变和椎间盘突出有关，也可能与腰痛有关。 健康的椎间盘微环境与中枢神经系统非常相似。中枢神经系统被认为具有免疫特权，因为血脑屏障和血液-脊髓屏障将中枢神经系统与任何系统性炎症状态分开，以维持这个特殊而脆弱的器官的内稳态。血液-椎间盘屏障使椎间盘也具有免疫特权，并保护它免受系统性感染。血液-椎间盘屏障使椎间盘与其它潜在的炎症分开，但它也阻碍了我们身体免疫系统在椎间盘内部的免疫监视。免疫细胞不能及时得到椎间盘内部微环境的反馈，导致炎症反应加重。因此，缺乏免疫监视和缺氧的椎间盘为入侵椎间盘的厌氧菌的繁殖提供了理想的条件。 此外，肠道炎症可以促进肠道通透性增加，使更多细菌能够穿过肠道上皮屏障。虽然大多数易位的细菌很快被免疫系统杀死，但仍有少数细菌可以避开免疫反应进入并存活。这些细菌到达椎间盘附近，通过释放促炎因子（比如IL-6和TNF-α），招募更多的炎症细胞进入，比如T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞。炎症细胞的浸润会使血管生长到椎间盘内，破坏椎间盘适宜的厌氧环境。 异常的机械负荷和持续的微观损伤，也可能导致不可逆的椎间盘损伤和微裂纹的形成。破损的椎间盘为细菌的繁殖和生长提供了一个理想的场所，这些细菌可以逃避体液和细胞免疫，同时会产生大量有害代谢物并扩散出去。微裂纹也允许免疫细胞进入椎间盘，这会进一步加重椎间盘损伤。 细菌侵入破损的椎间盘，会刺激椎间盘细胞分泌炎性细胞因子，比如IL-1α/β、IL-17、TNF-α和IL-6。同时，这些细胞因子通过促进蛋白聚糖和胶原蛋白的降解，破坏椎间盘细胞外基质。由这些细胞因子引发的一系列连锁反应会导致趋化因子的产生，进一步损害椎间盘细胞外基质。 椎间盘内的这种炎症也会引起椎间盘细胞合成代谢和分解代谢反应的不平衡，导致椎间盘退行性病变、椎间盘突出和椎间盘源性腰痛。此外，受损的椎间盘分泌的炎症分子的释放以及巨噬细胞、T和B细胞、肥大细胞和中性粒细胞的激活，会进一步放大炎症级联反应，从而加重椎间盘退行性病变。 细菌易位到椎间盘也可以通过释放脂多糖（LPS）导致这些免疫细胞的激活并引起持续的疼痛。这种炎症还会导致退行性病变的椎间盘神经支配增加，从而放大疼痛并将疼痛信号传递到位于背根神经节和大脑的外周传入神经纤维。
椎间盘退行性病变与椎间盘细胞本身（髓核细胞和纤维环细胞）以及免疫细胞（比如中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞）异常产生促炎因子有关。这些分子会在椎间盘中引发一系列的致病和炎症反应，激活衰老、凋亡和自噬作用，导致椎间盘退行性病变。 肠道菌群以一种互惠互利的方式与人体免疫系统交流。在无菌小鼠模型中，肠道菌群的缺乏会产生不成熟的黏膜免疫系统，减少适当的免疫信号。免疫系统也参与调节肠道菌群的定位和组成。此外，与不同生态位特异性菌群的交流对免疫系统功能的发育和增强非常重要。 当肠道菌群失调时，肠道上皮屏障受损，促进肠道通透性增加，导致肠道菌群与黏膜免疫系统之间的接触增加。这种过度的接触会导致大量被激活的免疫细胞涌入。这些细胞会释放大量的促炎细胞因子（比如IL-6和TNFα）进入血液并调节骨代谢。这些炎症性细胞因子和激活的免疫细胞可以在椎间盘附近迁移和聚集，并通过调节骨吸收和骨重塑诱导椎间盘退行性病变。 免疫细胞迁移到椎间盘，也会刺激椎间盘细胞产生神经源性因子，比如脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）。这会诱导痛觉神经纤维在椎间盘以及背根神经节的出现。此外，由于炎症环境的产生，免疫细胞会引起背根神经节中疼痛相关的阳离子通道的表达升高。事实上，刺激背根神经节可被用于治疗慢性腰痛。
胃肠道上皮上覆盖着一层黏液，形成了一个坚实的物理屏障，以防止病原体入侵我们的肠道。在正常生理情况下，杯状细胞持续产生黏蛋白，然而，肠道毒素、炎症细胞因子、肠道菌群及其代谢物会对这一过程产生积极或消极的影响。 一些炎性分子，比如TNFα、IL-1β和IL-6，是黏蛋白胞外分泌和合成的主要调节因子。IL-6会促进分泌型凝胶形成黏蛋白的表达，包括MUC5AC、MUC2、MUC6和MUC5B。小肠和大肠中主要的分泌型凝胶形成黏蛋白是Mucin2（MUC2）。MUC2是抵御外来病原体的重要保护屏障，在肠道内稳态中具有多种功能。黏液层也为肠道微生物提供能量。此外，它还作为共生微生物定植和附着的基质，阻止致病菌在黏液中生长。 微生物降解MUC2的能力被认为是一种致病因素。一些病原体，比如产肠毒素的大肠杆菌，可以通过不同的机制降解MUC2黏蛋白。此外，急性肠道感染会诱导快速黏液分泌，这可能有助于清除病原体。 肠道菌群和黏液层之间的相互作用，有助于调节杯状细胞产生黏蛋白。此外，杯状细胞也受到免疫系统相互作用的严重影响。当肠道免疫系统发生变化时，上皮屏障可能受到影响，因杯状细胞受损、合成功能紊乱和蛋白质翻译后修饰的改变而受损。上皮屏障受损会导致细菌及其有毒代谢物的易位。细菌细胞壁成分（内毒素/脂多糖）、微生物代谢物（比如D-乳酸），以及免疫细胞产生的炎症因子，渗入血流，在椎间盘诱导远距离炎症。 退行性病变的椎间盘通常伴有椎骨重塑，包括骨终板增厚和骨刺形成。椎间盘的钙化与成骨细胞的形成有关。动物实验表明，丙酸和丁酸处理后的C57BL/6小鼠和骨质疏松小鼠破骨细胞数量减少。短链脂肪酸会促进未成熟CD4+细胞向调节型T细胞的分化，优先存在于骨内膜表面；调节型T细胞具有促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞生成的作用，它也是甲状旁腺激素刺激骨形成所必需的。此外，短链脂肪酸通过激活G蛋白偶联受体或抑制组蛋白去乙酰化酶，直接抑制骨吸收或破骨细胞形成。椎间盘中钙沉积的出现和细胞外钙感应受体的表达与退行性病变的椎间盘中的G蛋白偶联受体密切相关，这意味着肠道来源的短链脂肪酸扩散到椎间盘中可能导致钙化和椎间盘退行性病变。短链脂肪酸还可以诱导椎间盘中免疫细胞的促炎表型，导致神经性疼痛的病理发生。
总结 健康的人类椎间盘中也拥有一种独特的微生物群落，含有丰富的厚壁菌、放线菌和糖多孢菌 等“好”细菌为主，具有抗菌保护作用；而在退行性病变的椎间盘和突出的椎间盘有少量常见的人类致病菌，它们与椎间盘炎、骨折、关节感染、脑膜炎和心内膜炎有关，椎间盘这种菌群失调可引起亚临床感染和炎症反应，诱导椎间盘退行性病变。 椎间盘菌群也与肠道菌群相互交流，肠道微生物可能渗透到椎间盘环境中，通过改变或调节椎间盘内外的微环境而成为诱发和加重椎间盘退行性病变和腰痛的重要因素。通过靶向肠道菌群和椎间盘菌群来抑制炎症和中断级联反应，可能将成为治疗椎间盘退行性病变和腰痛的一个非常重要的方面。 |
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