文献精粹 ▏将高质量数据与严谨方法相结合:使用电子健康记录和巢式病例对照研究模拟目标试验

本期推文将分享2023年12月28日最新发表于英国医学杂志（British Medical Journal）的研究论文《将高质量数据与严谨方法相结合:使用电子健康记录和巢式病例对照研究模拟目标试验》（Combining high quality data with rigorous methods: emulation of a target trial using electronic health records and a nested case-control design），该研究描述了使用巢式病例对照设计模拟目标试验的方法，并提供了详细的指南、分析程序和临床实例的结果。

目标试验方案及其观察模拟

该研究制定目标试验的详细方案，以评估用他汀类药物治疗对预防心肌梗死的影响(表1)，并使用电子健康记录数据在巢式病例对照研究设计下模拟该试验。将人群限制为已参加健康计划超过一年的患者。然而，这种限制可能会导致选择偏倚或限制研究结果的普遍性。

数据来源

该研究使用了先前进行的病例对照研究的数据，该研究证实了心肌梗死的诊断。作者从产生病例和对照组的电子健康记录数据库Kaiser Permanente Washington (KPWA)中提取了额外的数据。KPWA数据库记录有关患者的门诊就诊、住院、实验室检查结果、生命体征和处方等数据。他汀类药物处方药信息来自药房数据库，包括唯一的患者标识符、药品名称、剂量、给药途径、分配日期、分配数量和供应天数。根据他汀类药物起始和心肌梗死发生率的决定因素的先验了解，选择了大量潜在的混杂因素，但没有关于饮食或身体活动的数据 。血压和体重指数的数据从2005年开始可用，这些变量只包括在敏感性分析中。在主要分析中调整了总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇，并在敏感性分析中调整了低密度脂蛋白胆固醇。为了确定合并症，本文使用了ICD-9(国际疾病分类，第九版)诊断代码，分析调整了心房颤动、慢性阻塞性肺病、癌症、白内障、痴呆、抑郁症、糖尿病、心力衰竭、高血压和慢性肾脏疾病的病史。

分析方法

该研究允许每位患者参加多个模拟月度试验，使用合并的logistic回归模型来估计在入组日期以及试验月和随访月调整混杂因素后，病人开始使用他汀类药物对心肌梗死发生意向治疗效果的观察。还通过逆概率加权估计了他汀类药物在调整时变混杂因素后的方案效应。

为了评估验证对病例或对照组状态的影响，该研究使用了没有结果验证的队列数据来模拟相同的目标试验，计算了意向治疗的观察性模拟和他汀类药物对心肌梗死发生的影响。此外还进行了一组敏感性分析，以评估替代设计和分析方法的影响。

结果

在心脏和血管健康研究的10128例独特病例和对照组中，分别有1221例和4267例至少符合单人试验的合格标准(图3)，排除的主要原因是在潜在入组期之前的6个月内没有选定混杂因素的数据。作者创建了198个月度模拟试验(1994年1月至2010年6月)。在所有试验中，15263例符合条件的病例试验，使用发病率密度抽样对每个病例抽样5个对照组，从而创建了76315例对照试验(图3)。启动者中位随访时间(病例入组和事件日期之间的时间以及对照组的抽样日期之间的时间)为25个月(四分位数范围11-43个月)，非启动者为30个月(12-55个月)。总体而言，1.9%(287/15263)的符合条件的病例试验和1.5%(1167/76315)的抽样对照试验开始了他汀类药物治疗。他汀类药物启动者通常不如非启动者健康(表2)，他们平均年龄较大，糖尿病和吸烟患病率较高，总胆固醇水平较高，高密度脂蛋白胆固醇水平较低。

经最小调整的(仅试验月和随访月)合并logistic回归模型中，证实心肌梗死的意向治疗OR值为1.26(95%CI, 1.10-1.44)。在入组日期进一步调整混杂因素后，OR值为0.80(95%CI, 0.69-0.92)(表3)。在抽样对照中评估指定治疗的依从性; 41%(596/1454)的起始者在一年内停止治疗，64%(931/1454)在五年内停止治疗 。相反，8%(7210 / 90124)的非启动者在一年内开始治疗，38%(34247/90124)的非启动者在五年内开始治疗(图4)。在剔除非依从性试验并使用逆概率权重调整依从性决定因素后，每个方案的OR值为0.71(95% CI, 0.58-0.87)。图5总结了使用不同分析方法和研究设计获得的结果。在索引日期(相对于入组日期)，使用验证的结果状态、协变量和治疗措施的有偏病例对照分析得出他汀类药物使用的OR值为1.12(95%CI,0.96-1.31)。

结论

作者采用巢式病例对照设计模拟了他汀类药物对心肌梗死发生率影响的目标试验。并将研究结果与先前随机对照试验意向治疗结果的meta分析报告进行了比较(合并风险比为0.69)，该 模拟试验估计的意向治疗效果与获益一致(OR值0.80)。相比之下，在索引日期测量混杂因素和治疗的偏倚病例对照分析中，OR值为1.12。与之前的随机对照试验相比，试验模拟中估计的保护效果较小，这可能是由于与随机对照试验相比，该研究人群中未测量的混杂因素、资格标准的差异、更长的随访时间以及较低的依从性。

撰文：徐丹 赵俊贤 梁天虎 

排版：赵俊贤 梁天虎

审校：徐丹