案例分享 | 结晶研究解决高沸点溶剂残留问题

您在工艺开发中是否遇到过如下问题：

· 有机溶剂残留量高，难去除？

· 想解析晶体结构判断溶剂残留原因，却难以培养得到单晶？

· 发现有机溶剂分子易填充到晶体结构的孔道和空隙中，却不知如何解决？

结晶研究可以改善工艺研发过程中间体不稳定、溶残含量高，以及分离纯化难等问题，本篇文章将通过实际案例展示结晶研究中如何解决高沸点溶剂残留问题。

案例背景

为了提高溶解度，需对某弱碱性化合物开展盐型筛选，同时考虑备选方案及知识产权保护，同步开展游离态的晶型筛选，以期通过上述两部分工作能够尽快寻找合适的固体形态进行后续研究。

● 盐型筛选：

选定 15 个酸性配体对该化合物进行盐型筛选，得到了结晶性的 H 盐和无定形态的 S 盐，经过初步评估，发现两种盐型的溶解度相比游离态未有显著提高，即盐型筛选未获取可开发盐型。

● 晶型筛选：

针对游离态进行晶型筛选，仅得到 1 种晶型，对该晶型的热分析中发现熔融过程会伴随出现 1% 左右的失重，该失重量会随着溶剂体系和制备方法的不同在一定范围内波动。

样品DSC及TGA图

在后续工艺开发过程中，发现结晶样品中正庚烷的残留量约为 1.1%，无法通过烘干去除。对过程参数进行优化，控制缓慢析晶过程，依然不能解决溶残问题。

晶泰科技解决方案

● 溶剂难去除，结构有孔道？

针对溶残超标，且无法通过调整结晶工艺去除这一问题，研发人员初步猜测可能是由于晶体结构中有孔道或空隙，结晶过程中有机溶剂填充于其中，导致溶残偏高。

为确定是否因为晶体结构中存在孔道或空隙而导致溶剂残留，研发人员首先尝试培养单晶来解析出该化合物的晶体结构。

结晶样品PLM图

但该样品粒度较小且晶体较薄，单晶难以获得，多次尝试均未培养出足够尺寸的单晶来解析结构。

● MicroED解析难培养单晶样品晶体结构

针对单晶难培养这一难题，研发人员在对产品进行评估后，决定对粉末样品利用冷冻电镜进行 MicroED 微晶电子衍射测试来获取晶体结构。

根据 MicroED 晶体结构解析结果，研发人员发现，该样品晶体结构中沿 b 轴方向存在一维孔道，孔道的宽度大概为 8*8 Å，可以容纳体积较小的有机溶剂分子，证明此前研发人员判断正确，有机溶剂分子填充在晶体结构的孔道中，导致溶残含量超标。

化合物微晶电子衍射图

● 改变溶剂体系，避免有机溶剂分子填充

找出造成溶剂残留高问题的原因后，研发人员更换溶剂体系，采用含水体系的反滴溶析工艺，在析晶过程中始终保持体系中水含量不低于 75%，尽量让水分子填充在孔道中，减少有机溶剂的包裹，从而成功实现溶残的控制。

小结

· 本案例利用 MicroED 技术解析晶体结构，解决了因样品粒度小且样品较薄难以培养单晶这一难题，通过晶体结构分析，找到了造成样品溶残高难去除的根本原因；

· 本案例通过在一定含量水分的溶剂环境中制备样品，使水分子填充于晶体孔道中，避免有机溶剂分子进入孔道，成功降低了溶残含量。

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