 骨骼是肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常见的转移目的地。骨转移发生率高、死亡率高。作为骨环境中丰度最高的细胞，骨细胞是骨代谢和骨稳态的重要调节者，但长期以来骨细胞与骨转移间的关系不明确。1月17日，上海市第六人民医院国家骨科医学中心张长青、高俊杰教授团队与浙江大学医学院附属第二医院骨科、浙江大学骨科研究所叶招明教授团队合作，在《科学前沿》（Science Advances）发表研究论文，揭示骨细胞线粒体调控骨转移微环境的新机制——骨细胞通过线粒体转移激活STING介导肿瘤免疫。 早在2019年，张长青、高俊杰团队就发表研究发现骨细胞之间存在线粒体转运现象，即骨细胞可通过将线粒体转运给周围的骨细胞来维持整个骨细胞网络的能量稳态。 此后，张长青、高俊杰团队与浙大二院骨科叶招明团队合作，不断探究骨细胞线粒体的新功能。研究人员构建了骨细胞特异性敲除的转基因小鼠（iDTR小鼠）。该品系小鼠骨细胞特异性敲除明显促进骨转移的进展，提示了骨细胞在骨转移中发挥保护性作用。 课题组过往研究发现骨细胞间存在线粒体交互网络，发挥调控骨微环境稳态作用。于是，研究人员提出假设，骨细胞通过线粒体交互调控癌症骨转移进展。研究人员利用骨细胞线粒体特异性标记小鼠(PhAM小鼠)、共聚焦成像及流式细胞术，在体内和体外证明骨细胞-肿瘤细胞间线粒体交互。 随后在小鼠模型及体外实验中，骨细胞特异性敲除Miro1、MFN2蛋白能明显降低骨细胞-肿瘤细胞间线粒体交互水平，且明显促进骨转移瘤进展。  此外，这种Miro1/MFN2介导的线粒体交互水平会随年龄增长而降低。分子机制方面，研究人员发现骨细胞线粒体能提高受体肿瘤细胞胞质内线粒体DNA (mtDNA)水平，从而激活cGAS/STING通路，促进下游STING相关肿瘤免疫，发挥抗骨转移作用。 该研究阐述了骨细胞在癌症骨转移微环境中的关键作用，揭示了Miro1/MFN2介导的细胞间线粒体交互在调节肿瘤免疫的重要作用。这一发现可能为利用骨细胞线粒体来预防和治疗癌症骨转移提供潜在治疗靶点。 |
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