美国感染病学会2023耐药革兰氏阴性菌感染治疗指南之嗜麦芽窄食单胞菌（上）

嗜麦芽窄食单胞菌是一种需氧、葡萄糖非发酵、G-杆菌，普遍存在于水环境中。该微生物有着长期不断变化的命名史和复杂的系统发展史。尽管人们普遍认为嗜麦芽窄食单胞菌的致病力低于许多其他的医院内病原体，但其能够产生生物膜和毒力因子，从而在脆弱的宿主中定植或引起感染，例如伴有肺部疾病和血液系统恶性肿瘤的宿主。

嗜麦芽窄食单胞菌感染所带来的管理挑战与CRAB非常相似

首先，虽然嗜麦芽窄食单胞菌有可能导致严重疾病，但通常不清楚是定殖还是真正的致病菌，特别是在具有肺部疾病(如囊性纤维化或呼吸机依赖)的患者中。嗜麦芽窄食单胞菌通常出现在多种微生物混合感染时，这使对嗜麦芽窄食单胞菌的特异性治疗变的更加复杂。重要的是，嗜麦芽窄食单胞菌感染可能是血液系统恶性肿瘤人群因出现出血性肺炎或菌血症，而造成发病率和死亡率非常高的真正的原因。

其次，治疗药物选择因嗜麦芽窄食单胞菌携带的大量耐药基因和基因突变而受限。L1金属β-内酰胺酶和L2丝氨酸β-内酰胺酶使嗜麦芽窄食单胞菌对大多数传统的β-内酰胺类药物耐药。L1可水解青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类药物，但不能水解氨曲南。L2拓展了其水解头孢菌素和氨曲南的能力。嗜麦芽窄食单胞菌通过染色体氨基糖苷乙酰转移酶表现出对氨基糖苷类药物的固有耐药。此外，嗜麦芽窄食单胞菌积累的多种药物外排泵，从而降低TMP-SMX、四环素类及氟喹诺酮类药物的活性，Smqnr基因进一步降低了氟喹诺酮类药物的抗菌活性。

第三，对于嗜麦芽窄食单胞菌感染，目前还没有明确的“标准治疗方案”用来评估各种治疗药物的有效性。也缺乏对比各种常用治疗药物有效性的强有力的比较试验。对抗嗜麦芽窄食单胞菌药物的优先选择排序和确定联合给药方案额外获益的数据尚不完善。

最后，嗜麦芽窄食单胞菌AST测定存在一定的问题。CLSI已经建立了7种药物对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC解释标准：TMP-SMX、替卡西林-克拉维酸、头孢他啶、头孢地尔、左氧氟沙星、米诺环素和氯霉素。替卡西林-克拉维酸已停产，由于严重的毒性，氯霉素在美国很少使用，因此，仅剩5种药物可提供给临床医生可解释的MIC数据。鉴于以下原因，MIC解释标准的可信度降低：对临床实验室常用的头孢他啶和左氧氟沙星等药物的MIC检测方法结果的重复性的担忧；用于了解大多数药物折点的PK/PD数据有限；缺乏确定MICs与临床结局之间的相关性的数据。    

多粘菌素尚无CLSI敏感性标准，不完全的嗜麦芽窄食单胞菌的生长抑制常发生于多黏菌素孔，提示其具有异质性耐药。此外，多粘菌素MICs的准确性和重复性不佳。专家组不建议使用多粘菌素治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染。本指导文件主要讲述中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染。

问

嗜麦芽窄食单胞菌感染的一般治疗方案是什么?

答

建议：

建议采用以下两种方案任意一种: 

（1）使用下列药物中的两种联合治疗：TMP-SMX、米诺环素/替加环素、头孢地尔或左氧氟沙星；（相较于2.0版本：未提及首选TMP-SMX联合米诺环素）

（2）当临床状况非常不稳定或其他药物无法耐受或无抗菌活性时，选择头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南；原因：对于嗜麦芽窄食单胞菌感染，建议采用以下两种方案任意一种:首先，由于支持任何药物单药治疗的临床数据有限，建议至少观察到临床改善之前，选择至少两种活性药物联合治疗（即，TMP-SMX、米诺环素/替加环素、头孢地尔或左氧氟沙星）。或者，当患者临床状况非常不稳定时，或其他药物治疗失败，或无法耐受其他药师时，选择头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南。

尽管现有的体外试验数据间存在矛盾，但几项研究结果提示，一些抗嗜麦芽窄食单胞菌的药物之间存在协同作用，包括TMP-SMX、头孢地尔、氟喹诺酮类药物）。比较单药治疗和联合给药治疗临床结局的数据同样相互矛盾，且仅限于观察性研究，而这些研究还受到选择偏倚、样本量小、患者、微生物和治疗特征的显著异质性等问题的困扰。由于本指导文件关注的是嗜麦芽窄食单胞菌引起的中重度感染，专家组倾向于联合治疗方案，以增加至少使用一种活性药物的可能性。

相较于2.0版本：在考虑联合治疗方案时，未提及TMP-SMX应首选联合米诺环素。

问

  对于嗜麦芽窄食单胞菌感染，TMP-SMX能否发挥治疗作用?        

答

建议：

在观察到临床改善之前，将TMP-SMX作为联合给药方案的一个组成部分，是治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选方案。

原因：

一直以来，TMP-SMX都是治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的一线药物。监测研究结果一致表明，尽管嗜麦芽窄食单胞菌对TMP-SMX耐药的认识日益增加，TMP-SMX对嗜麦芽窄食单胞菌敏感的可能性＞90%。此外，使用TMP-SMX治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染有广泛的临床经验。

尽管TMP-SMX广泛用于嗜麦芽窄食单胞菌感染，但缺乏证实其有效性的严格的临床数据。一项使用管理数据库进行的观察性研究，纳入了1581例嗜麦芽窄食单胞菌呼吸道或血流感染患者，给与TMP-SMX或左氧氟沙星治疗。结果表明，对于呼吸道标本中培养出嗜麦芽窄食单胞菌的患者，左氧氟沙星可能可以降低死亡率，而当不限制标本来源时，左氧氟沙星可略微降低患者死亡率。而校正了培养结果收集时间后，该结果不再显著。此外，本研究存在显著的局限性（如，研究的时间跨度大[2005-2017],在此期间，临床实践以发生许多改变；无法区分定植及感染；无法校正感染源控制；AST数据不完整；纳入混合感染），无法对其结果进行解读。鉴于这些局限性，尚不清楚其对指导临床实践的适用性。

在这项工作发表之前，评估TMP-SMX治疗有效性的最大的研究是对91例嗜麦芽窄食单胞菌血流感染患者的病例系列研究，这些患者14天内死亡率为25%。该研究中，少数患者接受了除TMP-SMX以外的药物，因此无法进行疗效的对比评估。几个相对较小的观察性研究进行了TMP-SMX与其他药物(四环素衍生物或氟喹诺酮类药物)的比较，结果显示治疗治疗结局类似；这些研究有多个明显的局限性。而且，目前还未建立能为TMP-SMX治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染最佳剂量提供信息的疗效和毒性PK/PD指标，PD模型提示，即使是敏感的嗜麦芽窄食单胞菌，TMP-SMX对其活性也有限。

鉴于TMP-SMX的毒性（如恶心/呕吐、高血钾、液体潴留、可能的肾毒性），尤其是大剂量给药时，没有确定的剂量-反应关系，缺乏临床证据支持任何特定剂量，有证据表明当TMP剂量＞15mg/kg/天时，可能导致血清SMX浓度高于必需，因此，对于嗜麦芽窄食单胞菌感染，专家组建议的TMP-SMX剂量范围为8-12mg/kg（TMP成分）。

尽管缺乏支持这一建议的临床数据，专家组仍认为，考虑到长期广泛使用的临床经验以及没有明确的临床治疗失败的相关信号，建议将TMP-SMX作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选药物。如问题1所述，当选择TMP-SMX治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染，建议至少在观察到临床改善之前，添加第二种活性药物（如米诺环素/替加环素、头孢地尔、左氧氟沙星）。 

问

对于嗜麦芽窄食单胞菌感染，四环素衍生物能否发挥治疗作用?  

答

建议：

建议至少在观察到临床改善前，首选将大剂量米诺环素（200mg q12h口服/静脉）作为联合给药方案的一个组成部分。鉴于米诺环素略微更有利的体外数据，有可用的CLSI折点，有口服剂型，以及相较于替加环素耐受性更好，专家组更倾向于选择米诺环素而非替加环素，尽管替加环素也是治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的合理选择。

原因：

四环素衍生物对嗜麦芽窄食单胞菌的MICs一般比较低。监测研究报告米诺环素和替加环素对约70%-90%的嗜麦芽窄食单胞菌分离株具有活性。米诺环素的MIC90通常更低（因此，更倾向选择）。在四环素衍生物中，仅米诺环素具有可用的CLSI敏感性标准。米诺环素（100mg q12h静脉注射）的抗感染达标率可达90%以上，而替加环素（100mg q12h静脉注射）的抗感染达标率约为75%。米诺环素和替加环素均对肺组织有广泛的穿透性。

研究四环素衍生物在治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染中作用的临床结局数据有限。一项观察性研究纳入45例不同部位嗜麦芽窄食单胞菌感染的患者，结果显示，TMP-SMX和米诺环素治疗患者的临床结局没有显著性差异。另一项观察性研究评估了119例接受米诺环素治疗的嗜麦芽窄食单胞菌感染患者，临床治疗成功率约为80%；无对照组。一项纳入45例嗜麦芽窄食单胞菌感染患者的观察性研究结果显示，使用TMP-SMX和替加环素治疗的患者临床结局无差异。第四项观察性研究，将46例接受标准剂量替加环素和36例接受氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星或莫西沙星)的患者进行对比。结果显示，替加环素和氟喹诺酮治疗组的临床治愈率分别为33%和64%，28天患者死亡率分别为48%和28%。这些研究存在许多局限性，包括选择偏倚、样本量小、宿主和微生物数据的异质性以及同时联用其他抗微生物药物。

尽管存在这些局限性，没有明确的临床治疗失败信号提示大剂量米诺环素或大剂量替加环素不可作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的合理选择。由于米诺环素的体外试验数据更好，有可用的CLSI折点，有口服剂型，且米诺环素相对于替加环素的耐受性更佳，因此，专家组更倾向于选择米诺环素。主要根据其他耐药病原体感染的治疗数据进行推断，当为嗜麦芽窄食单胞菌感染患者开具米诺环素或替加环素时，推荐使用大剂量方案。口服和静脉给与较高的剂量 (即200mg 2次/日)的米诺环素，预期可达到足够的药物浓度水平。

关于伊拉瓦环素在体内及体外抗嗜麦芽窄食单胞菌活性的数据不足。相较于其他四环素衍生物，具有口服和静脉剂型的四环素衍生物—奥马环素，对嗜麦芽窄食单胞菌的体外活性有限。专家组不建议使用伊拉瓦环素或奥马环素治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染。（2.0版本：需要更多的数据来评估伊拉瓦环素或奥马环素在治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染中的作用）

四环素衍生物的一个普遍问题是，给药后迅速分布于组织，导致尿液和血清浓度有限。因此，不建议用于嗜麦芽窄食单胞菌尿路感染，对于嗜麦芽窄食单胞菌引起的血流感染（2.0版本：至少在血培养转为阴性和观察到临床改善之前）四环素衍生物仅建议作为联合给药方案中的一个组成部分。据报道。接受米诺环素或替加环素治疗的患者中，恶心和呕吐不良反应的发生率高达20%-40%。

撰  稿  /  郑   瑶

审  稿  /  杨   奇

责  编  /  拓小瑞

（图片来源：网络，侵删）