 <骨外尤文肉瘤> 骨外尤文肉瘤(EES) 是一种罕见的肿瘤，属于尤文肿瘤家族，这种肿瘤在1969年首次发现，但人们对它的了解仍然有限。 与其他尤文肉瘤家族（骨尤文肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、Askin瘤）相同，骨外尤文肉瘤也属于一种小圆细胞肿瘤，并具有相同的神经组织学和遗传机制。 骨外尤文肉瘤的发病率为百万分之0.4，比骨尤文肉瘤低10倍左右。该肿瘤的发病率在两个年龄段的人群中最高，分别是5岁以下和35岁左右的人群。 另外，骨外尤文肉瘤患者的年龄往往高于骨尤文肉瘤，但性别或种族差异不明显。 骨外尤文肉瘤是一种快速生长的肿块，会引起局部疼痛。 这种肿瘤可发生于任何部位的软组织，最常见的发病部位是大腿上部、臀部、上臂和肩膀。 常见转移部位为肺部、骨骼和骨髓。另外，25%的骨外尤文肉瘤病例均能发现转移。 <骨外尤文肉瘤的影像学诊断> 在骨外尤文肉瘤的诊断、分期、治疗监测中，影像学发挥着重要作用，但骨外尤文肉瘤的影像学表现通常是非特异性的。 01 超声检查： 骨外尤文肉瘤通常表现为低回声的异质团块，在多普勒成像中可见肿瘤内血流信号。 02 CT检查： 在CT影像上，骨外尤文肉瘤显示为大的、边界清楚的肿块，密度与周围肌肉相似。增强后可见坏死区域，周围轮廓显示强化且密度不均匀。 仅10%的病例可见钙化，但微弱且无定形。 03 核磁检查： 在T1加权序列上，骨外尤文肉瘤为中-低信号，在T2加权像上为高信号，增强后可见强化。 核磁一般在活检之前进行，有助于确定最佳的活检部位，避免活检后变化引起的失真。核磁检查也用于局部治疗前的再分期。 除了原发部位的分期之外，影像检查还用于检测是否存在转移。 胸部CT主要用于检查肺转移，一般不需拍摄增强CT，除非怀疑有肺门、纵隔或胸壁受累。 肺部转移灶通常呈圆形、卵圆形、边界清晰，位于肺周边部。 另外，建议在活检前进行胸部CT检查，以避免由于全麻引起的肺不张而刺激转移。也建议进行骨扫描，以排查是否有骨转移。 在检查远端转移和骨转移方面，PET-CT比骨扫描更加灵敏。 <骨外尤文肉瘤的组织病理学、免疫组化和分子检测> 骨外尤文肉瘤是一种柔软、多分叶、灰黄色的肿瘤，直径一般不超过10厘米。其内部可能包含囊性、出血或坏死区域，但钙化少见。 显微镜下，骨外尤文肉瘤表现为单形的小蓝圆细胞，具有大球形核，核仁不明显，胞质边界不明显，缺乏细胞外基质，有丝分裂活性低，但经常可见坏死区域。 除了细胞形态学之外，骨外尤文肉瘤的诊断也需要通过免疫组化进行。 骨外尤文肉瘤缺乏特异性的免疫组化标记物，因此需要对多种免疫组化标记物进行检测。 这些标记物包括：CD99抗原、S-100蛋白、突触素以及FLI1。 其中，FLI1参与 t(11;22) 易位，并且CD99具有更高的特异性。 多数情况下，采用病理学和免疫组化足以诊断骨外尤文肉瘤。但对于诊断骨外尤文肉瘤的异常变异，则需要额外进行分子遗传学检测。 骨外尤文肉瘤和尤文肉瘤家族最常见的两种染色体易位是——t(11;22)(q24;q12) 和 t(21;22)(q22;q12)。 其中，90%的骨外尤文肉瘤存在t(11;22)(q24;q12) 易位，导致FLI和EWSR1基因融合。 而t(21;22)(q22;q12)易位，则导致EWSR1与ERG融合，产生抑制细胞凋亡的致癌因子。 另外还有一些不太常见的易位，但都涉及22号染色体上的EWSR1基因。  <骨外尤文肉瘤的治疗> 目前，对于骨外尤文肉瘤的最佳治疗方案和预后因素的相关研究较少。 美国国立综合癌症网络NCCN目前推荐的治疗方法是局部治疗（手术、放疗）加化疗。 过往的研究已证明手术对骨外尤文肉瘤的作用。与骨尤文肉瘤相比，广泛的手术切除更能提高骨外尤文肉瘤患者的生存率。 01 化疗 由于全身化疗能够消除微小转移灶，目前已将局部尤文肉瘤的5年生存率从5~10%，提高至超过65%。 化疗可提高总体生存率，并降低术后复发的可能性。 有报道指出，骨外尤文肉瘤采用多药化疗，生存率从1970年前的28% 提高到48%。也有研究指出，多药化疗后的骨外尤文肉瘤10年生存率为61~77%。 目前的治疗方案包括：每3周交替使用长春新碱-阿霉素、环磷酰胺和异环磷酰胺-依托泊苷。 另外，也有研究指出，与每3周相比，每2周接受相同化疗方案的患者，表现出更好的无事件生存率。
表1. 尤文肉瘤的诱导化疗方案
表2. 尤文肉瘤的巩固化疗方案 02 手术和放疗 骨外尤文肉瘤对放疗比较敏感，但单独使用放疗进行局部控制的效果不佳，局部复发率超过30~35%。 当病灶较小，位于外周，对诱导化疗有良好反应，可进行扩大切除或广泛切除时，首选手术治疗。 反之，当病灶较大，位于中心位置，对诱导化疗反应较差时，可以考虑放疗。 获得足够的阴性切缘，可以最大程度的提高恶性肿瘤的局部控制率。当化疗反应不佳时，需要更广泛的切缘。 另外，由于存在关键结构（血管、神经）而无法实现广泛切缘时，可实施术后放疗，以获得更好的局部控制。 与次全切相比，接受广泛切除和完全切除患者的五年总生存率更高。 如果肿瘤无法切除，并处于关键部位（脊柱、颅骨）或手术涉及关键结构时，也可实施根治性放疗。 有研究表明，与单独放疗相比，病灶内切除联合放疗，无法带来更高的局部控制率。在这种情况下，可以避免手术而仅采用放疗。 目前，根治性放疗仅用于无法手术的患者，推荐剂量为54-55 Gy，具体取决于受累部位。另外，较大的肿瘤可能需要更高的剂量。 <转移性骨外尤文肉瘤的治疗> 对于转移性的骨外尤文肉瘤或不可切除的复发性肿瘤，治疗方法与局部尤文肉瘤大致相同，但预后较差。 化疗也是一种选择，但对于延长无进展生存期的益处有限。 对于肺转移，全肺照射（放疗）或可提供生存获益，也可采用局部尤文肉瘤类似的化疗方案，但效果较差。 <骨外尤文肉瘤的预后> 与骨尤文肉瘤相比，骨外尤文肉瘤的预后更为有利。特别是局部骨外尤文肉瘤的5年总生存率优于局部骨尤文肉瘤。 对预后有利的因素包括：肿瘤原发位置在四肢，以及接受手术切除。 与预后较差相关的危险因素包括：年龄较大、盆腔受累、诊断时白细胞（WBC）偏高、乳酸脱氢酶（LDH）升高和血红蛋白（Hb）偏低。 初始肿瘤大小也是一个危险因素。 另外，对于接受新辅助化疗的患者，化疗反应被认为是一个独立预后因素。 转移性疾病是一个不良预后因素，特别是存在肺外受累的情况。 值得注意的是，复发性疾病，无论是局部复发还是转移，都是预后的重大不利因素。 文献来源：Abboud A, Masrouha K, Saliba M, et al. Extraskeletal Ewing sarcoma: Diagnosis, management and prognosis. Oncol Lett. 2021;21(5):354. |
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