【原】SND1：前列腺癌的潜在治疗靶点

人类前列腺癌(PC)中最常见的基因改变是涉及雄激素调节的TMPRSS2基因和ETS家族转录因子ERG成员的编码序列的基因融合，这种情况发生在大约一半的人类前列腺癌中。TMPRSS2-ERG融合不仅是前列腺癌起始事件，而且是表达ERG的前列腺癌细胞存活所必需的。

（数据来源Kumar-Sinha C,et al. Nat Rev Cancer. 2008）

2023年11月Nature Communications刊登了题为“SND1 binds to ERG and promotes tumor growth in genetic mouse models of prostate cancer”的研究论文，该研究蛋白ERG通过SND1的Tudor结构域与SND1/MTDH复合物相互作用，促进SND1/MTDH的核定位，显着增强前列腺癌细胞生长促进功能。

（文章发表信息）

ERG与SND1/MTDH蛋白复合物相互作用：

对表位标记的ERG进行了亲和纯化-质谱(AP/MS)研究，高精度质谱分析鉴定出216个推定的ERG相互作用蛋白，通过HEK293细胞中的共表达和免疫共沉淀实验得到证实ERG和SND1/MTDH之间的蛋白质相互作用。

SND1的Tudor结构域和ERG的N末端结构域相互作用：

使用一组在HEK293T细胞中表达的重组ERG和SND1片段进行了免疫共沉淀实验。ERG的N末端区域显示出与SND1的强结合。各个ERG结构域的表达表明，ERG的N端结构域和较小程度的ERGC端ETS结构域与SND1相互作用。

SND1对于ERG介导的人前列腺上皮细胞细胞增殖促进是必需的：

对每个基因使用两个独立的shRNA构建体 敲低内源性SND1或MTDH永生化非致瘤性人前列腺上皮RWPE-1细胞，SND1或MTDH的敲低不会影响对照RWPE-1-GFP细胞中集落的大小，但它们显着减少了RWPE-1-ERG细胞中集落的大小，外源ERG的表达增加了在基质胶存在的类器官培养条件下生长的3D集落的大小。

ERG促进SND1核定位，刺激前列腺上皮细胞增殖：

ERG蛋白主要定位于细胞核，但大多数SND1存在于前列腺上皮细胞的细胞质中，RWPE-1-ERG和对照RWPE-1-GFP细胞的细胞质/细胞核分级显示，ERG过表达细胞的细胞核中SND1/MTDH水平显着增加。

内源性SND1的消除对体内PC生长产生负面影响：

使用了PB-Cre4/Pten ^fl/fl /ERG小鼠，这些小鼠在年轻时（出生后8-12个月）发生高级别前列腺上皮内瘤变和前列腺腺癌。SND1的消融对前列腺肿瘤的发展和生长具有显着的负面影响：PB-Cre4/Pten ^fl/fl /ERG/Snd1 ^fl/fl的前列腺重量和前列腺癌发病率显着降低。

小结：

这项研究发现了ERG与MTDH/SND1蛋白复合物相互作用，并且前列腺上皮细胞中内源性ERG的过度表达增加了MTDH/SND1的核定位，并在体外和体内促进前列腺细胞的生长。功能丧失和功能获得实验表明，这是一种以前未知的ERG介导的转化机制。这些发现还强调了SND1在前列腺癌中的重要作用。