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据世界卫生组织数据统计，2022年全球新增癌症病例2000万，死亡病例约970万，癌症成为了威胁人类生命生命健康最凶险的疾病之一。科学界通常认为，在癌症的发生发展中，癌症驱动基因及突变起着关键作用。作为最常见的突变致癌基因驱动因素，克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）备受关注，自四十多年前被发现以来一直是药物研发领域关注的热点之一。 KRAS基因突变与肿瘤KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约七分之一的癌症患者携带KRAS突变基因，这包括约90%的胰腺癌，40%的结直肠癌和30%的非小细胞肺癌。KRAS突变包括诸多不同的位点突变，其中最常见的是G12C、G12D和G12R突变，除此之外，还有G12V、G13D、G12A或KRAS野生型扩增等。  KRAS蛋白是一种小型膜结合GTP酶（GTP水解酶），在活性（GTP结合）和非活性（GDP结合）状态之间循环，可作为多种细胞信号传导功能的开关。核苷酸水解和交换之间的平衡决定了细胞中活性KRAS的水平。与GDP绑定，KRAS处于“关闭”状态。GDP到GTP交换后，通常是响应生长因子并在鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）的促进下，KRAS循环至其激活的状态。在这种形式下，KRAS激活效应通路，以促进细胞增殖和存活。当GTP水解为GDP时，KRAS返回“关闭”状态，这一过程由GTP酶激活蛋白（GAP）催化。 当这两种状态循环失衡时，突变的KRAS会阻止GTP水解，并导致RAS持续激活、下游信号传导和最终致癌。  KRAS虽然是第一批被发现的人类原癌基因之一，但由于其蛋白的内在特性，在过去一直被认为是不可成药的靶点。KRAS较小且表面相当光滑且浅，导致小分子难以与KRAS结合。KRAS表面除了GTP结合袋外没有其他可以与小分子结合的口袋，而靶向GTP结合袋又是相当困难的，加上GTP与KRAS具有极高的亲和力，因此GTP几乎垄断了KRAS表面的结合点。这些固有条件使得开发竞争性 KRAS 抑制剂几乎不可能。直至2013年KRAS G12C新变构调节位点的发现，打破了KRAS药物研发不可靶向的僵局。 靶向KRAS药物研发进程：KRAS G12C打破不可成药魔咒2013年，加州大学旧金山分校Kevan M.Shokat教授首次发现针对KRAS G12C突变的共和选择性抑制剂，该抑制剂与KRAS G12C突变体的半胱氨酸结合，将其锁定在失活构象，从而发挥抑制 KRAS 信号通路的作用。这一发现证明了靶向KRAS突变的可行性，加速了阻断突变 KRAS G12C的共价抑制剂的研究进程。  近年来，两款靶向KRAS G12C的共价抑制剂Sotorasib和Adagrasib的上市更是推动了KRAS研发从不可成药到明星靶点的转变。2021年5月，安进公司Amgen研发的sotorasib（AMG510）基于II期CodeBreaK 100临床试验（NCT03600883）被FDA加速批准上市，这是首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法。2022年12月，由Mirati Therapeutics公司研发的第二款KRAS G12C药物Adagrasib获批，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。  来源：药融云数据库 值得注意的是，Sotorasib和Adagrasib治疗癌种有限，目前仅被批准用于非小细胞肺癌，且只对携带G12C突变的肿瘤有效，针对其它KRAS突变的需求仍然未得到满足，而这种突变的频率比G12C更高。 靶向KRAS药物最新研发动态：KRAS新药开发进入新阶段目前，针对KRAS G12C靶点的研究方兴未艾，而对KRAS G12D等其他靶点的探索以及泛RAS抑制剂的研发也已进入临床开发阶段。 MRTX1133是Mirati Therapeutics研发的一款选择性非共价 KRAS G12D 抑制剂，目前已经获得了 FDA 批准，获得新药临床试验申请批准，在 2023 年已经开始进入 I/II 期临床阶段。临床前研究结果显示：MRTX1133 能选择性与 KRAS G12D 突变体结合，在多种携带 KRAS G12D 突变的肿瘤细胞系中均显示出特异性抑制 KRAS 依赖的相关信号通路，并且RTX1133 和 EGFR 单抗西妥昔单抗联合用药相比于单药能够抑制肿瘤细胞pERK和pS6的表达，显著提高抗肿瘤效应。  来源：药融云数据库 Revolution公司开发的泛RAS口服抑制剂RMC-6236，对典型RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性、对GTP结合或分离状态都具有选择性。在临床前模型中，RMC-6236抑制所有 RAS 突变亚型以及野生型KRAS、HRAS和NRAS，对KRAS G12X突变细胞系的抑制最强。在 KRAS G12X 肺癌、胰腺癌和结直肠癌异种移植小鼠研究中，每日口服 25 mg/kg剂量的 RMC-6236 显示出令人鼓舞的活性和持久反应。通过将 RMC-6236 与抗PD1免疫检查点抑制剂联合使用，还可以看到协同体内功效。目前RMC-6236抑制剂的I期临床试验正在进行中（NCT5379985）。 靶向KRAS药物研发企业布局KRAS G12C靶向疗法的成功推动了KRAS的研发热潮，更多的企业已经进入靶向KRAS的研发领域，其中不乏许多中国药企。据药融云-全球药物研发数据库显示，KRAS靶点进入临床阶段的药物共有44种，Ⅰ期临床21种，Ⅱ期临床17种，集中在早期临床阶段。 国内KARS抑制剂研发药企中，益方生物的D-1553、浙江劲方药业的IBI-351正在申请上市。除此之外，还有四川汇宇制药、苏州泽璟生物制药、上海济煜、信诺维、微境生物、必贝特、艾力斯也都处于不同的研发阶段。  来源：药融云数据库，药融咨询整理 部分图片来源于药融咨询《2023年TOP20靶点报告》。药融咨询是医药行业知名数据咨询服务公司，由深耕医药领域多年的专业人士组成，涵盖立项、市场、战略、投资等从业背景，依托药融圈4000+外部专家资源及数十亿体量的医药产业链数据库，洞察全球药物研发，定期提供靶点格局分析、热门靶点研究动态、靶点研发周报/月报，同时为企业提供潜力靶点筛选、评估及布局策略方案服务。 参考文献：
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