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大脑衰老过程中会产生结构上的退行性改变，以及功能衰退。大脑结构的改变主要表现为大脑皮层体积的缩小，该变化主要影响运动、心理活动等执行功能；另外大脑海马白质收缩，对长期记忆、复杂心理活动产生影响。在功能层面，大脑衰老主要表现为反应逐渐变慢，精确协调和复杂动作变得更困难，此外，学习新东西的能力以及记忆功能也开始慢慢衰退。具体到细胞中，大脑衰老时神经元线粒体的结构同样会发生退行性改变，其功能会明显下降。线粒体被称为大脑细胞“能量工厂”，主要以ATP的形式为神经元提供能量，维持神经元的神经递质合成、轴突运输以及有氧代谢等过程的能量需求。 此外，对神经元来说还有一个关键的细胞代谢分子——谷氨酸，它也是大脑中含量最丰富的兴奋性神经递质。有研究表明，谷氨酸的水平会随着大脑衰老缓慢降低，这可能是导致大脑功能下降的一个重要原因。但谷氨酸的水平在衰老的大脑中是如何发生下降的，这种变化是否与线粒体有关，这些改变如何参与调控大脑衰老进程仍不清楚。2024年3月8日，中国科学技术大学刘强团队在线发表于《细胞-代谢》的文章揭示了谷氨酸代谢与衰老和认知衰退的全新联系——衰老的大脑中会产生大量的谷氨酸tRNA（转运RNA）片段，这些tRNA片段通过损伤线粒体内嵴结构以及谷氨酸的生物合成，加速了大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程。作者首先发现在大脑衰老进程中，谷氨酸tRNA片段表达水平显著上升，并且这种表达水平的变化具有物种保守性。进一步的研究表明，血管生成素（angiogenin，ANG）从细胞核到细胞质的异常转移，以及在胞质内对谷氨酸tRNA的切割是谷氨酸tRNA片段产生的关键。研究人员利用分子杂交以及免疫荧光等技术发现，谷氨酸tRNA片段主要在谷氨酸能神经元中的线粒体内发生异常积累。随后作者进一步鉴定出，谷氨酸tRNA片段的结合蛋白是线粒体亮氨酸氨酰化合成酶（LaRs2）。谷氨酸tRNA片段可以和线粒体亮氨酸tRNA竞争性结合LaRs2，破坏线粒体亮氨酸tRNA的氨酰化以及线粒体蛋白的翻译过程，进一步损伤线粒体内嵴结构以及谷氨酰胺酶依赖的谷氨酸的合成过程，进而加速大脑衰老的进程。▲降低谷氨酸tRNA的水平可以改善大脑衰老相关症状（图片来源：参考资料[1]）基于上述发现，作者设计了能够靶向谷氨酸tRNA片段的反义寡核苷酸，并注射到衰老小鼠的双侧的皮层脑室内，结果能够恢复谷氨酸能神经元中线粒体的蛋白翻译，内嵴结构，以及大脑内谷氨酸水平，显著减轻衰老小鼠学习记忆障碍。此外，研究人员还将能够敲低谷氨酸tRNA片段水平的腺相关病毒注射到了衰老小鼠的大脑中，这一方式同样可以显著改善衰老小鼠的学习记忆障碍。这些研究结果进一步支持谷氨酸tRNA片段是加速大脑衰老的重要风险因子，也为减缓脑衰老相关的学习记忆功能障碍提供了新的治疗靶点。综上，这项研究揭示了在脑衰老和阿尔茨海默病中异常积累的谷氨酸tRNA片段通过损伤线粒体的蛋白翻译过程和内嵴结构，抑制谷氨酸的合成，进而加速大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程。该项研究对理解大脑衰老与阿尔茨海默病的发病机制具有重要意义，揭示了tRNA片段在大脑衰老中的全新作用，并且提出了延缓认知衰退的治疗新思路。刘强教授表示：“尽管目前谷氨酸tRNA片段的调控方式比较少，但是我们可以尝试恢复谷氨酸的水平，这能通过调控谷氨酸合成酶的水平或活性来实现。同时，我们也发现，在衰老的大脑中调控线粒体内嵴结构也可以恢复谷氨酸的水平。” 中国科学技术大学特任副研究员李定丰为论文的第一作者，刘强教授为论文的通讯作者。本研究也得到了中国科学技术大学申勇教授，薛天教授，汪铭教授的大力支持，以及实验中心任继树和施荣华两位老师的帮助。该项研究得到了基金委、科技部以及中科院基金的资助。 [1]Li et al., Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization. Cell Metabolism (2024). DOI: https:///10.1016/j.cmet.2024.02.011
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