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《BMC Cancer》 2024 年3月12日在线发表美国Mayo Clinic的David M Routman, Ignacio Jusue-Torres , Paul D Brown ,等撰写的《可手术的转移性脑肿瘤的术前与术后立体定向放射外科治疗:III期临床试验的研究方案。Pre-operative vs. post-operative stereotactic radiosurgery for operative metastatic brain tumors: study protocol for a phase III clinical trial》（doi: 10.1186/s12885-024-12060-9.）。
背景和目的: 在美国，每年几乎有三分之一的癌症患者会发生脑转移。在脑转移的情况下，手术切除是有必要的，如在选定的患者中最大化局部控制，减压肿块占位效应，和/或组织诊断。目前脑转移瘤切除术后的医疗标准已经从全脑放疗转变为术后立体定向放射外科(SRS)。然而，SRS治疗后一年内局部复发率显著。新出现的回顾性和前瞻性数据表明，术前SRS治疗是外科脑转移的一种安全且潜在有效的治疗模式。本试验旨在确定，对于有切除脑转移瘤指征的患者，到达不良结局复合终点的时间是否增加;包括术前SRS治疗患者与术后SRS治疗患者首次发生的局部复发、柔脑膜病变或症状性放射性脑坏死。 方法: 这项随机III期临床试验比较了脑转移瘤术前和术后的SRS治疗。动态随机分配程序将为每组分配相同数量的患者:术前SRS治疗后手术或手术后术后SRS治疗。 预期结果: 如果术前SRS相对于术后SRS改善了结果，这将确立术前SRS治疗的优越性。如果术后SRS治疗被证明优于术前SRS，它将仍然是一个标准的医疗，并停止术前SRS的日益增加的应用。如果术前和术后SRS没有差异，那么考虑到患者的方便和缩短时间的可能性，术前SRS可能仍然是首选。 讨论: 新出现的回顾性和前瞻性数据已经证明了术前SRS与术后SRS的一些好处。这项研究将显示是否有时间增加到复合终点。此外，该研究将比较总生存率;报告患者结果;发病率;完成计划治疗;进行全身治疗的时间;时间到区域进展;到中枢神经系统进展时间;到后续治疗的时间;放射性坏死率;局部复发率;以及脑膜柔脑膜病变的发病率。 试验注册号:NCT03750227(注册日期:21/11/2018)。 方案标题:可手术转移性脑肿瘤的术前与术后立体定向放射外科治疗。 注册中心:NCT03750227;nci - 2018 - 02799;临床试验报告程序(CTRP) 17-007708。 报名日期:21/11/2018 研究日期:2018年11月至今。 资助机构:梅奥诊所综合癌症中心(NIH NCI P30CA015083);NINDS校内研究计划。 机构批准:机构伦理审查委员会人类受试者研究MC167C。 研究者地址: 200 First Street SW. Rochester, MN 55905.。 基本原理及背景资料 在美国，每年约有17.5万名患者发生脑转移，占癌症患者的10-30%。目前脑转移的护理标准是术后立体定向放射外科(SRS)。然而，28%的患者在切除1个、2个或3个转移灶后进行SRS治疗，一年内局部复发。因此，改善局部控制和临床结果的机会仍然存在。剂量增加可以改善局部控制，但代价是毒副作用，包括放射性坏死。在放射肿瘤学领域，新辅助治疗的应用越来越多，包括但不限于直肠癌、胰腺癌、食管癌以及肉瘤。这种新辅助放疗策略在脑转移的背景下已经引起了人们的兴趣。与辅助SRS相比，脑转移瘤手术切除前的新辅助SRS具有许多潜在优势，包括1)与术后瘤床相比，更明确的靶体积勾画描绘;2)手术前“杀灭”效果的潜力，因此，有可能降低可能导致术后局部或柔脑膜疾病的活肿瘤细胞的“播种”率;3)术前SRS的放射坏死率可能会降低，因为切除的转移灶周围的放射组织可能会涉及非重要功能区。缺点包括:1)在SRS之前缺乏病理证实;2)与紧急手术指征不相容(罕见);对于尚未切除的大病变，可能需要减少边缘剂量;3)近期放疗后手术的伤口愈合并发症的潜在风险。新出现的回顾性和前瞻性数据表明，一些理论上的益处可能是正确的。术前SRS似乎是外科脑转移的一种安全且潜在有效的治疗模式。我们提出正在进行的随机III期临床试验方案，比较术前和术后脑转移的SRS治疗。 研究目标和目的 主要目标 为了确定符合纳入标准的脑转移患者，到达不良结局复合终点的时间是否增加，包括首次发生:局部复发、柔脑膜疾病或症状性放射性脑坏死;在手术前接受SRS的患者与在手术前接受SRS的患者相比 放射性坏死将根据MRI进行放射影像学定义。每次随访时首选动态磁化率加权(DSC)成像。放射性坏死将由放射影像学根据标准机构临床评估定性确定。一般指南与联盟A221208和其他机构试验一致。当放射性坏死有疑问或有不确定性记录时，将进行盲法中心评价。增强病灶的相对脑血容量(rCBV)，相对于正常表现的白质，比值<1.5提示坏死。对于常规MR，可以考虑病变商，定义为T2加权低信号病变超过对比轴向切片上T1加权钆后序列所定义的增强病变的最大轴向横截面积，并建议将坏死分级<0.3。该指标有准确性限制，可能对复发性肿瘤的诊断比排除复发性肿瘤更有用。 柔脑膜病变(LMD)将根据脑脊液细胞学来确定，当根据临床适应症获得时。CSF阳性可归类为弥漫性LMD。否则，LMD将代表放射影像学诊断，每个放射学，每个标准机构评估和护理。将考虑以下特征:柔脑膜增强包括结节，弥漫性增强，包括远端及脊柱。脊柱成像将根据临床指示进行，腰椎穿刺将根据临床医疗和机构标准进行。LMD将进一步分为局部与弥漫性。局部:距手术床3cm以内，无弥漫性。弥漫性LMD:任何LMD远离手术瘤床(>3cm)和/或阳性CSF。 次要目标 1.总生存期:确定脑转移患者术前接受SRS的患者是否比术后接受SRS的患者总生存期提高。 2.患者报告的结局:确定脑转移患者报告的结局是否有改善，包括术前接受SRS的患者与术后接受SRS的患者的生活质量。 3.神经外科发病率:确定术前SRS是否增加手术发病率，包括术后并发症，如伤口感染，需要更长的住院时间，或与手术先入路相比，可切除的脑转移。 4.计划治疗的完成率:确定脑转移患者术前接受SRS的患者计划治疗完成率是否高于术前接受SRS的患者。 5.进行全身治疗的时间:确定脑转移患者术前与术后SRS开始或再次开始全身治疗的时间是否更短。 6.区域进展时间、中枢神经系统进展时间和到后续治疗的时间，包括WBRT:用于确定术前SRS治疗的患者与术后SRS患者相比，是否存在较长的区域进展间隔、任何中枢神经系统进展或需要后续颅内治疗。 7.放射性坏死率:测定患者术前与术后相比放射坏死率是否降低，包括无症状和有症状的放射坏死。 8.局部复发率:确定患者术前与术后放疗相比，局部复发率是否降低。 9.柔脑膜病变率:确定术前与术后放疗相比，患者的柔脑膜病变率是否降低。 相关研究 1.目的:确定放射外科治疗后脑转移灶的遗传和分子改变，包括24至48小时前SRS治疗组织的早期放射生物学变化，并研究外周血标本中相应循环DNA和/或炎症标志物的检出率。 2.探讨生物标志物和放射反应在预测局部控制和结果中的作用。 研究设计 该多中心随机III期临床试验针对1 - 10个脑转移患者。 研究人群 研究人群的纳入和排除标准见表1。 表1研究纳入/排除标准
方法 入组后，患者将被随机分配到两组中的一组:A组-术前SRS然后手术;B组-手术后SRS。动态分配程序将为每个组分配相同数量的患者。这一程序将平衡各兵种之间分层因素的边际分布。分层因素包括: 年龄:60岁以下和60岁以上 脑转移数目:1 vs. 2-4 vs. 5-10 肿瘤大小:计划切除转移灶<3.0 cm vs.计划切除转移灶>3.0 cm(但5.0 cm) 原发性恶性肿瘤:肺与放射耐药(黑色素瘤，肾细胞癌，肉瘤)与其他 硬脑膜接触:有与无，硬脑膜接触在放射影像学上定义为肿瘤与硬脑膜之间或1mm范围内的平面丢失。 放射外科治疗方式:SRS计划为LINAC vs.伽玛刀 随机化 我们将使用的平衡算法是一个动态分配过程，它是iMedidata Rave的一部分，称为Balance。分层后(图1)，将患者按1:1的比例随机分为: A组:术前SRS，手术后(SRS后两周内)。 B组:手术后进行术后SRS(手术四周内)。
图1。1从入组、随机化、干预、随访的研究时间流程图 辐射分割和靶剂量 剂量处方将以单次SRS治疗递送。转移瘤的体积将决定总处方剂量。对于术前SRS，计划切除的增强肿瘤为临床总肿瘤体积(CGTV)，并确定临床靶体积(可选择硬脑膜接触1mm外扩) (GTV = CTV)(A组)。对于术后SRS，将使用边缘外扩为1mm的手术瘤床作为CTV(B组)。 对于GKRS，剂量应按照包括临床靶体积(CTV)的最高等剂量线规定，其范围可从最大剂量的50%至90%。 对于基于LINAC的SRS，靶体积应指定为计划目标体积(PTV)，代表CTV上1至2mm的外扩。对靶的最大剂量定义为Dmax应至少为125%。 放射治疗剂量: 病变<4.2 cc接受20Gy(亚厘米转移允许22Gy) ≥4.2c ~ 8.0 cc病变接受18Gy治疗 ≥8.0 ~ 14.4 cc的病变接受17Gy治疗 ≥14.4 ~ 20cc的病变接受15Gy治疗 ≥20 ~ 30cc病变接受14Gy治疗 病变≥30cc，最大12Gy 样本量和功率 关于样本量和研究能力的统计考虑是基于主要终点CNS复合终点事件(CNS- ce)。根据梅奥诊所的经验，Sx-SRS组接受CNS-CE治疗的时间约为6个月。采用单侧α水平为0.10的对数秩检验，共116例可评估患者(a组58例，B组58例)将提供90%的能力来检测B组(术后SRS)与a组(术前SRS)相比，发生CNS-CE事件的中位时间从6.0个月增加到10.0个月(EAST 6.4)。最后的分析将在104个事件发生时进行;或者当所有患者都被审查或被跟踪至少24个月时，以先发生的为准。考虑到不合格、不可评估和取消，我们预计将增加24例患者。如果治疗组之间没有差异，该设计有46.2%的机会早期停止，如果Sx-SRS组比SRS-Sx组有更长的CNS-CE事件时间，则只有2.5%的机会早期停止。注:在该患者群体中，因失访导致的预期退出率小于2%;因此，预计大多数患者的主要终点和次要终点都是可评估的。 讨论 新出现的回顾性和前瞻性数据已经证明了术前SRS与术后SRS的一些理论上的好处。在本文发表时，我们了解到两项正在进行的2期临床试验和另外五项正在进行的3期随机临床试验正在积极招募患者NCT03741673 (MD Anderson，入组目标= 110)、NCT04474925 (Alberta，入组目标= 88)、NCT05124236 (Multicentric International Europe，入组目标= 200)、NCT05438212 (NRG Oncology NCI，入组目标= 236)、NCT05545007 (IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Milano, Italy，入组目标= 170)。目前的研究NCT03750227的入组目标为140例患者，并将提供信息，说明手术前接受SRS的患者与手术前接受SRS的患者相比，是否存在局部复发、柔脑膜疾病或症状性放射性脑坏死发生复合终点的时间增加。此外，该研究将比较总生存率;报告患者的结果;发病率;完成计划治疗;进行全身治疗的时间;时间到区域进展;到中枢神经系统进展时间;到后续治疗的时间;放射性坏死率;局部复发率;以及术前和术后SRS的柔脑膜疾病发生率。 正如设计的那样，我们的研究设计有多种局限性，其中一些在其他正在进行的研究中得到了解决:其中主要是辐射剂量和分割的不灵活性。MC167C的给量基于NCTG N107C/CEC·3的经验，该研究比较了术后SRS和术后WBRT。这种给量模式意味着一些最大的符合条件的病变可以用低至12 Gy的辐射治疗，这可能会造成对在该方案中招募大病变患者的犹豫。这一挑战可以通过增加剂量来解决，尤其是在术前放疗中;其中辐照组织，包括一些周围的脑组织，在安全的情况下被有意切除，但在我们的协议中是不允许的。或者，分割可以使较大的病变被安全地治疗到更生物有效的辐射剂量。正在进行的fractiate研究(NCT05222620)直接比较了单次分割和分割放射外科治疗手术瘤腔;NCT05124236的术后臂和NCT05545007的术前和术后组均采用分割照射。 我们对评估新辅助SRS的强烈兴趣感到鼓舞，正如解决这一重要问题的多项积极试验所证明的那样。我们期待着在未来根据这些严格设计的随机研究的结果来管理患者。 试验状态 投稿时，试验状态为招募。65名患者已被纳入研究。中期分析的标准仍然需要满足。 安全注意事项 根据随机研究选择，癌症中心审计部门将每两年或每年审查一次试验，以评估应计、不良事件和任何终点问题。任何需要修改协议的安全问题将通过协议修订进行沟通。 该研究将作为一项干预性研究与梅奥诊所癌症中心数据和安全监测委员会(DSMB)的过程一起进行审查。任何需要修改协议的安全问题将通过协议修订进行沟通。 首席研究者和统计学家每年至少回顾两次研究，以确定应计、不良事件和任何可能出现的终点问题。 随访 所有入组患者将被随访5年。在治疗后的前两年，患者将每三个月接受一次主动监测，进行病史、身体和神经系统检查，包括体重、药物回顾和ECOG表现状态、MRI和不良事件评估。两年后，将监测患者的关键研究事件，如进展、新发原发性疾病和入组后5年内的死亡。 数据管理和统计分析 所有数据将通过Medidata Rave系统输入电子病例报告表格(eCRF)。病例报告表将根据预定的和基于访问的时间表自动推出，以改善研究人员的工作流程和数据质量。数据每晚都会被导出到一个安全的FTP上进行分析和报告。 主要目的是评估符合资格标准的脑转移患者在手术前接受SRS时，是否比在手术前接受手术的患者经历更长的时间，直到出现负面事件的综合结果，如局部复发、柔脑膜病变或症状性放射性脑坏死。 疗效分析将基于意向治疗原则，所有符合条件的患者均属于随机分组的治疗组。还将根据所接受的治疗进行敏感性分析，比较术前和术后SRS。根据瘤腔的大小，对不能接受术后SRS的患者进行术后SRS的敏感性分析。 中期分析:当CNS-CE事件的50%(52个事件)发生时(研究开始后约35个月)，将进行一次中期无效分析。如果A组(术前SRS)与B组(术后SRS)的风险比大于1.032，我们将得出SRS-sx(术前)治疗并不优于Sx-SRS(术后)的结论，并报道结果;否则，要等到研究结束后才能得出结论。 质量保证 每个eCRF将包含编辑检查和自定义功能，以确保最高的数据质量。只有必要的eCRF才可用于数据输入，以减少错误输入的可能性。eCRF 上的编辑检查和自定义功能将触发请求相应研究人员注意的查询。这些字段将被标记为粉红色，以便研究人员能够快速识别需要注意或采取行动的数据字段。此外，将发送安全电子邮件通知，以进行不良事件跟踪和监测。 研究的预期结果 如果术前SRS比术后SRS的综合临床终点更好，我们的试验可能会实质性地影响实践和患者护理。如果术前SRS相对于术后SRS改善了预后，这将确立术前SRS的优越性。如果结果是否定的(理解这不是一项非劣效性试验)，它将为当前的临床实践提供更多支持。如果术前和术后SRS没有差异，那么考虑到患者的方便和缩短时间的可能性，术前SRS可能仍然是首选。如果术后SRS被证明优于术前SRS，它将仍然是一个标准的护理，并停止术前SRS的日益增加的应用。 项目持续时间 预计应计期为4.5年，总研究时间为6.5年。预计将累积140名患者，其中包括因取消、不合格、不可评估或重大协议违反而造成的额外24名患者。需要评估的患者总数为116例(每组58例)。根据梅奥诊所的经验，该试验的应计率约为每年31例符合条件的患者(约每月2.5例)。最终的统计分析将在试验完成后的12个月内完成。 项目管理 该研究由首席研究员Elizabeth Yan博士领导。她将监督研究人员在研究行为的各个方面。数据解释和结果的传播将在她的直接监督下进行管理。 |
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