【原】没有高血压，却反复脑出血？警惕脑淀粉样血管病！

“他血压历来不高，怎么也得了脑出血？还反复多部位出血！？”家里人表示很难以理解。

确实，80%以上脑出血的元凶是高血压。但血管破裂的原因除了压力过大超出血管承受力以外（外因），还有血管本身变脆了（内因），这就是今天的主题。

正常情况下，人体蛋白质合成后随血循环输送到各个组织参与代谢。当各种因素使原本可溶的前体肽（蛋白质的低分子量亚单位）构象改变，组成原纤维，沉积于细胞外组织则发生淀粉样变性（amyloidosis）。

淀粉样变性是一类疾病的总称，可侵犯人体多种器官，如皮肤、骨骼肌、心脏、肾脏、血管等。

脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)是一种常见的Aβ沉积病，老年人多见，以颅内微血管（软脑膜动脉、皮质小动脉、毛细血管）Aβ沉积为特点，属于神经系统变性疾病。

CAA是老年人中自发性非高血压病脑内出血的重要原因，也是导致老年人认知能力下降的重要原因。

另一类更为人所熟知的以脑内Aβ异常沉积为特征的疾病是阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD，老年痴呆）。要注意的是，CAA与系统性淀粉样变关系不大。

发病机制

CAA是一组异质性较高的疾病，目前其发病机制尚不十分明确。可能与以下因素有关：

1、年龄

年龄增长是CAA的主要风险因素，随着年龄的增长，大脑对Aβ的清除能力下降，可以说衰老是引发和促进Aβ沉积的主要原因。CAA发病率常随年龄的增高而增高。70以上的老年人中，患CAA超过50％

淀粉样蛋白沉积于脑小血管壁
引起复发性脑出血、血管性痴呆、TFNE

Aβ沉积于颅内微血管（皮质、皮质下、软脑膜的中小血管）的中膜和外膜，导致原本富有弹性的小动脉血管壁被破坏，脆性增加、血管壁同心圆样裂缝，最终导致出血，引起脑功能障碍。

2、遗传

早发型CAA患者中发现其发病与遗传息息相关，少数有明确的单基因变异，如APP基因Glu693Gln和Leu705Val编码变异是两种典型的类型。

临床特征

根据沉积的类型、部位、沉积量的不同，CAA会出现不同的临床表现，主要表现为：反复及多处脑出血、精神症状、痴呆、癫痫。CAA也可以无症状，而是在脑MRI检查时意外发现。

1、脑出血

脑出血是CAA最常见的临床表现，出血部位通常位于脑叶皮质及皮质下区，可表现为“大面积症状性出血”或“点状无症状性出血”，具有多发和反复发作的特点。

CAA脑出血的临床表现与Aβ沉积引起出血的部位、病变大小、出血量、受累脑区有关：

脑叶出血量大，累及锥体束可引起轻偏瘫，累及网状激活系统则引起意识障碍；脑叶小量出血，可导致受累脑结构相关的局灶性神经功能缺损，皮质微出血可能没症状，只在MRI检查中发现。主要有以下几种形式：

①自发性脑内出血（intracerebral hemorrhage, ICH）

CAA出血具有特定的特征，好发于位于大脑半球皮质和皮质下白质的脑叶，尤其以颞叶、枕叶等后部脑叶区为多见。这与高血压引导致的脑深部出血不同，CAA患者大脑白质、基底节、小脑、脑干和脑静脉很少受累。

T1W图像显示高信号出血
素材自网络

CAA导致脑大量出血时可超出脑组织，蔓延至蛛网膜下腔和硬膜下腔，偶可破入脑室。此时影像学表现为细长的“指状”突起，是CAA脑叶出血的典型特征，有助于诊断。

头CT示左额叶脑出血
高密度为血肿
边缘不规则
呈手指样突出

②脑微出血（cerebral microbleed, CMBs）

脑微出血定义为脑MRI-T2*GRE或SWI上位于大脑皮质、灰质和/或深部灰质呈现直径2-10mm的圆形或卵圆形的低信号，以及局灶性含铁血黄素沉积区域。

CAA导致的微出血
GRE显示皮质-近皮质多发微出血
多分布于脑后区域
为散发，非弥漫性分布
未波及胼胝体

CAA也可导致小脑出血，但好发于小脑皮质和小脑蚓，而非小脑核和深部白质。

分布在小脑齿状核的CMBs

如果老年患者在脑MRI检查时发现脑内多处外周或脑叶慢性无症状性微出血的证据，应该考虑CAA可能。

③自发性脑凸面蛛网膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage, cSAH）

占蛛网膜下腔出血的3-6%，多由CAA导致。特点是出血局限在大脑半球凸面内皮层脑沟内，不累及深部脑实质、外侧裂、脑纵裂、基底池、脑室等。

凸面蛛网膜下腔出血示意图

cSAH可与急性ICH同时出现，多位于ICH的附近或较远处。也可以出现孤立性cSAH、癫痫发作或其下皮质功能障碍引起的其他局灶性症状。

④脑皮层浅表的含铁血黄素沉积（cortical superficial siderosis, cSS）

SS描述的是血液降解产物血黄素线性沉积于脑的现象。以往只能在死后尸检才被识别，但在磁敏感成像技术T2*-GRE或SWI序列可以在活体中被发现。表现为大脑半球凸起的皮质脑沟中（脑干、小脑和脊髓除外）低信号形成。

脑表面含铁血黄素沉积（左枕部)

⑤短暂局灶性神经发作（transient focal nerve attack，TFNE）

又称淀粉样发作（myloid spell），常由cSS和cSAH导致，是脑淀粉样血管病的一种特殊表现形式，表现为：

· 无力、麻木、感觉异常或其他类型的皮质症状发作；
· 持续时间短暂，30分钟以内自行缓解；
· 常反复发作
· 发作模式固定、刻板

临床以播散性感觉异常为最具特征性的表现：感觉异常多从手指向上肢近端蔓延，符合感觉皮质分布特征，短时间内可完全缓解，会反复发作。亦可表现为肢体无力、言语障碍或者视觉障碍等。

TFNE是未发生脑叶出血的CAA的重要的临床特征，临床与局灶皮质小灶出血有关，高度提示存在cSAH或cSS的可能，并提示未来脑出血风险较高。

临床上，TFNE酷似短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks，TIA)，若误诊使用抗栓药会增加脑出血的风险。

TFNE表现为特异性的皮质播散性感觉异常，多无肢体无力，而TIA患者感觉异常可伴随无力，且多有脑血管病的危险因素，血管检查可检测到不稳定斑块、血管狭窄等。

2、其他非出血征象

CAA可表现为短暂性神经系统症状、炎性脑病，从而促成认知损害；发生在皮质微出血可能无症状；皮质微小的出血刺激脑膜可引起单纯头痛；常常因其他问题进行脑MRI检查时偶然发现微出血或含铁血黄素沉着。

①认知障碍：是CAA的另一个重要症状，主要影响执行功能和处理速度。目前研究表明，脑表面铁沉积、皮质萎缩、脑微出血和年龄都是认知障碍的独立危险因素。

②痴呆：表现为快速进展性痴呆。有25～40％的CAA患者痴呆出现较症状性脑出血更早，研究发现，超过80%的痴呆患者有CAA的病理证据，同时，痴呆老人中CAA的患病率明显高于非痴呆者。有学者甚至认为CAA与AD引起的痴呆殊途同归。

健康大脑vsAD大脑
以及Aβ聚集与AD发病

③癫痫：CAA新鲜出血或含铁血黄素刺激皮质，引起局部皮质异常放电，可以引起局灶性癫痫发作。

④脑淀粉样血管病相关炎症（cerebral amyloid angiopathy related inflammation, CAA-ri）：是软脑膜及脑血管Aβ沉积引起的炎症反应，表现为快速进展的认知功能减退、头痛、行为改变、发作和局限性神经功能障碍等，较少见。

非出血征象的影像学表现主要为：白质高信号（White matter high signal，WMHs）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）、皮质微梗死（cortical microinfarction，CMI）、腔隙及全脑萎缩。

辅助检查：

1、头颅MRI：头颅MRI-T2*加权序列有以下改变可以支持CAA

①有出血性影像学特征：多发点状皮质下高信号；
②显示陈旧性出血留下的含铁沉积物所致信号丢失；
③呈低信号(暗)提示慢性脑叶出血、cSS和CMB；
④有额外的白质特征：半卵圆中心内血管周围间隙扩张；

CAA改变示意|图自网络

以下MRI表现常提示非其他原因造成，可以支持CAA的可能诊断：

①≥2个脑叶出血灶：
位于脑皮质或皮质下，通常为ICH、CMB、cSAH或cSS病灶的任意组合；
脑深部基底节、丘脑、脑桥等高血压性出血的典型区域完全不受累。

②1个脑叶出血灶和1个白质病变：
T2*加权成像显示：
双侧皮质下半卵圆中心区域的重度(即每半球>20个)血管周围间隙扩张；
或双侧皮质下多个(即>10个)卵圆形白质高信号病灶。

2、病理检查：

病理检查是诊断CAA的金标准。

刚果红染色，偏振光下
组织间隙沉积的淀粉样物质
呈“苹果绿双折光”阳性

CAA的特征是Aβ沉积于脑和软脑膜的中小血管内。刚果红能很好地显示淀粉样沉积物，最典型的组织病理学表现是经刚果红染色的淀粉样沉积物在显微镜偏振光下呈现出“苹果绿双折射”。

Ki67免疫染色与脑肿瘤鉴别
有丝分裂指数升高(CAA相关炎症)
显示微小梗死与CAA密切相关
活检组织来源于颞叶硬脑膜和颞叶皮质
图自Howard S. Neurology Times. December

但临床实际很少实施脑活检，绝大部分患者在死亡后进行尸检发现Aβ替代部分脑血管壁，才能确诊CAA，即：

①全面脑部病理检查，显示淀粉样蛋白沉积伴血管病变；
②有脑出血证据；
③且无其他诊断病变。

发生脑出血当时，通常进行可能性诊断，通过临床评估和脑MRI进行。

3、其他辅助检查：对于影像学特征不明或临床表现的原因不确定的患者，使用其他辅助检测，如正电子发射断层成像（PET）、脑脊液分析、基因检测等。

诊断标准

国际脑淀粉样血管病协会正式提出的脑淀粉样血管病Boston诊断标准2.0：

临床诊断：符合下述四项，临床上应怀疑CAA：

①年龄≥50岁
②伴或不伴CAA临床表现的患者；
③脑MRI检查显示典型的急/慢性出血性表现和/或白质特征；
④无其他引起出血的原因。

鉴别诊断CAA相关自发性脑出血需与其他原因的脑出血进行鉴别：

●高血压性出血蔓延至脑叶：高血压脑出血多位于脑深部位置，特征性表现为壳核、丘脑和脑桥等出血。而CAA出血多位于脑叶，分布在皮质血管，基本不累及白质、深部灰质和脑干。

CAA多影响皮层和灰白质交界处的小动脉
高血压性动脉病多影响深部小动脉

●缺血性脑卒中的出血性转化：发生急性脑梗死后，病灶区域内血管通透性升高，缺血区血管重新恢复血流灌注，会造成血液渗透至血管外，造成脑实质出血。“出血转化“是急性脑梗死自然病程的一部分，也是静脉溶栓等治疗的常见并发症。

●出血性静脉性脑梗死：多由脑静脉系统血栓形成引起，是否是静脉血栓首先看患者是否具有高凝状态等高危因素，如恶性肿瘤、感染、口服避孕药、产后、颅内低压等。

头部非对比ct显示自发性右横窦高密度
确诊的金标准是DSA

皮层静脉血栓与cSAH很难快速鉴别，需要动态复查CT或高分辨MRI并密切注意患者病情变化。进行性头痛可能提示脑静脉系统血栓形成。

●动静脉畸形（arteriovenous malformation, AVM）引起的出血：多发生在35-40岁之前。而CAA则以老年多见，至少大于等于55岁，极个别早发型CAA有其他相应影像学指征。

●出血性肿瘤：病史中具有活动性转移癌可能提示出血性肿瘤。

肺CA脑转移导致的出血
在GRE上表现类似于CAA
但增强扫描显示多个病灶强化
提示为转移性病变

脑MRI有助于识别急性缺血或与肿瘤相关的强化证据。相应的CT血管造影或磁共振血管造影检查有助于识别相关动脉或静脉闭塞或AVM。怀疑CAA时，需要加做MRI-T2*GRE或SWI成像，以便更清晰地显示脑皮质及皮质下点状出血。

若脑出血患者年龄较小、出血前有剧烈进行性加重的头痛等前驱症状，或者原发肿瘤等危险因素、以及房颤病史未使用抗凝剂等，可以排除CAA。

治疗

CAA尚无特异性治疗方法。目前临床处置主要在于预防、处置偶发和复发出血事件、降低ICH危险性、避免可诱发出血的各种因素的阶段。

多发性CMB患者新发出血的风险、死亡风险很高，需要严格管理抗凝、抗栓药物。对于有脑叶出血史的患者禁忌对缺血性脑卒中静脉溶栓，可选择血管内机械取栓。

TFNE通常短暂、自限（通常数周内消退），但可能复发。有复发性倾向时常用癫痫发作或偏头痛的药物，如托吡酯或左乙拉西坦。对于疑似CAA相关炎症患者，通常使用糖皮质激素、免疫抑制治疗。

同时，尽管CAA血管病变并非高血压引起，但将血压控制在正常范围内可以有效预防ICH复发。