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《Annals of Palliative Medicine》杂志 2024年3月20日刊载[apm-23-593.]德国、美国、中国香港、加拿大、新加坡的Dirk Rades , Charles B Simone 2nd , Henry C Y Wong ,等联合撰写的综述《中枢神经系统转移瘤的再程照射:第一部分-脑转移瘤Reirradiation of metastases of the central nervous system: part 1-brain metastasis》（doi: 10.21037/apm-23-593. ）。 由于癌症患者的生存率提高，更多的脑转移瘤放疗患者出现脑内复发，需要后续的放疗疗程。5项研究集中在脑转移瘤初始全脑放疗后全脑放疗(WBRT)再程照射。在第二次WBRT疗程后，31-68%的患者临床症状得到改善。两项研究报告了脑病或认知能力下降等神经毒性发生率(1.4%和32%)。在另一项研究中，没有观察到严重或意外的不良事件。第二次WBRT疗程后的生存率通常较差，中位生存时间为2.9-4.1个月。接受两个疗程WBRT的患者的生存预后可以通过考虑五个预后因素的评分工具来估计。3项研究调查了原发性WBRT后单次立体定向放射外科(SF-SRS)的再程照射。1年局部控制率为74- 91%，中位生存期为7.8 - 14个月。再程照射后放射性坏死(RN)率为0 - 6%。在最初的SF-SRS或FSRT之后，有7项研究调查了SF-SRS或分割立体定向放射治疗(FSRT)的再程治疗。1年局部控制率60 - 88%，中位生存期8.3 - 25个月。在再程照射后的随访中，总体(无症状或有症状)RN的发生率在12.5%至30.4%之间。症状性RN发生率为4.3% - 23.9%(患者或病变)。与SF-SRS相比，FSRT再程照射后与症状和/或需要手术或皮质激素相关的RN风险似乎更低。RN的其他潜在危险因素包括:SF-SRS第一期12 Gy和第二期18 Gy的正常组织重叠量、SF-SRS第一期或第二期最大剂量≥40 Gy、第二期V12 Gy + 9 cm3、SF-SRS初始治疗、FSRT的y再程照射时5 G正常脑容积、全身治疗。脑受照射累积EQD2≤100-120 Gy2，脑干受照射≤100 Gy2，视交叉和视神经受照射≤75 Gy2可以认为是安全的。由于大多数研究本质上是回顾性的，因此需要前瞻性试验来更好地确定复发性或进展性脑转移再程照射的安全性和有效性。
引言 许多脑转移瘤患者单独接受放射治疗，无论是全脑放射治疗(WBRT)伴不不伴转移部位的推量照射，还是高度适形放射治疗，如单次立体定向放射外科(SF-SRS)或分割立体定向放射治疗(FSRT)。由于新的全身治疗延长了癌症患者的生存期，并且由于新的放射治疗技术可以更好地保留正常组织，因此接受对脑转移瘤等的再程放射治疗的患者数量有所增加。脑转移瘤的再程照射可能对放射肿瘤学家构成挑战，因为第一和第二疗程的累积辐射剂量可能高于脑干和视神经通路等重要结构的耐受剂量。在这篇叙述性综述中，描述了脑转移瘤再程放射治疗的结果和毒性。本文讨论了几个要点，包括脑转移瘤再程照射对患者的临床影响、副作用、生存时间、存在的放射性坏死(RN)以及在何种类型的初次放疗后再程照射。为了对这些观点有所贡献，我们对PubMed进行了全面的检索，从1980年到2023年，使用术语“脑转移瘤和再程照射”[“brain metastasis and re-irradiation”,“brain metastases and re-irradiation”, “brain metastasis and reirradiation”, and “brain metastases and reirradiation”.]。 大脑，脑干和视神经通路的耐受剂量 根据临床正常组织效应定量分析(the Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the CliQUANTEC)，常规分次脑三维放射治疗的最大剂量分别<60、72和90 Gy，与症状性脑坏死的概率分别<3%、5%和10%相关。最大剂量为54 Gy和剂量<64 Gy照射<1 cm3的脑干与坏死或神经病变的风险为5%相关。视神经或视交叉的最大受照剂量分别为<55、55 - 60和>60 Gy，视神经病变概率分别为3%、3% - 7%和7% - 20%。对于SF-SRS, V12< 5-10 cm3与症状性脑坏死风险<20%相关，脑干(听神经肿瘤)最大剂量12.5 Gy与坏死或神经病变风险<5%相关，视神经或视交叉最大剂量12.5 Gy与视神经病变风险<10%相关。 RN的其他危险因素包括转移灶的大小和位置以及既往接受过SF-SRS治疗与否。Mohammadi等调查了896例≤2.0 cm(3034个病灶)脑转移瘤接受一次或多次SF-SRS治疗的患者，发现病灶>1.0 cm，位于胼胝体，以及来自不常见的原发肿瘤(肺癌、乳腺癌、肾细胞癌和黑色素瘤除外)的病灶是影像学上RN的独立预后因素。此外，大小和位置与症状性RN (SRN)独立相关。Ohtakara等人将“位置分级（“location grade”）”确定为脑坏死的另一个危险因素。他们定义了三个位置分级，即距脑表面深度≤5mm(1级)、距脑表面深度≤5mm(2级)和中央(3级)。中央位置包括脑干、小脑脚、间脑和基底神经节。Milano等总结了51篇关于动静脉畸形和脑转移瘤的报道。对于脑转移瘤的SF-SRS，受照12 Gy的体积(包括靶体积)与SRN相关。体积为5、10和>15 cm3的坏死率分别约为10%、15%和20%。在Milano等对受照SF-SRS或FSRT初次照射的患者进行评估的另一篇综述中，(最大点剂量)10 Gy/1 F、20 Gy/3 F和25 Gy/5 F与辐射诱发视神经病变的风险相关<1%(10)。 脑再程照射耐受剂量和RN的潜在危险因素 Mayer和Sminia研究了胶质瘤再程放射患者的SRN，发现累积EQD2 >100 Gy2后发生SRN。Stiefel等报道了76例因原发性脑肿瘤(n=34)或脑转移瘤(n=42)而接受再程放射治疗的患者的资料。他们得出结论，累积EQD2≤120Gy2到大脑，<100Gy2到脑干，<75Gy2到视交叉和视神经都是有效和安全的。关于RN的危险因素，Minniti等发现，SF- SRS第一个疗程12 Gy和第二个疗程18 Gy的正常组织重叠体积≥10 cm3与RN显著相关(53% vs. 15%， P=0.02)。在另一项研究中，SRN风险的增加与第一次(22% vs. 5%， P<0.025)或第二次(23% vs. 6%， P<0.025) SF-SRS疗程的最大剂量≥40 Gy (vs.< 40 Gy)和第二次疗程的V12 Gy>9 cm3 (vs.≤9 cm3)显著相关(21% vs. 4%, P<0.025) 。 在Yan等的单变量分析中，初始SF-SRS (vs. FSRT)和靶向治疗或免疫治疗被确定为SRN的潜在预后因素。然而，在多变量分析中，这两个因素都不显著。在Touati等的多变量分析中，FSRT再程照射时接受5 Gy正常脑组织的体积、立体定向放疗第一疗程的剂量以及同时进行全身治疗是RN的独立危险因素。 WBRT后WBRT再程照射 纳入了5项研究，重点是在脑转移瘤的原发性WBRT后再程放射治疗第二个疗程的WBRT。在Sadikov等的回顾性研究中，72例患者接受了主要为25 Gy/10 F的WBRT (n=22)、20 Gy/10 F (n=12)、15 Gy/5 F (n=11)或20 Gy/8 F (n=10)的WBRT，随后接受了20 Gy/5 F的WBRT(17)。55名可评估的患者中有22名(40%)对再程照射表现出至少部分临床改善，另外15名患者(27%)保持稳定。晚期毒性没有很好的记录。Akiba等报道了31例接受两个疗程WBRT的患者，每个疗程的中位数为30 Gy/10 F。21例(68%)患者症状改善。再程照射后磁共振成像显示脑萎缩23例(74%)。10例(32%)患者在中位随访时间为3个月(四分位间距，1-13个月)期间出现≥2级脑病或认知能力下降。在Ozgen等的研究中，多发性脑转移瘤的第一和第二疗程WBRT(中位9.5个月，IQR, 3-27个月)的中位剂量分别为30 Gy/10 F和25 Gy/10 F(19)。39%的患者出现症状缓解。未观察到严重或意外的不良事件。Lai等人提供了23名乳腺癌患者的数据，在首次WBRT后的中位12.6 (IQR, 10.2-15.0)个月后接受全脑再程照射，中位剂量为20 Gy/10 F(20)。13例患者(56.5%)在第二次WBRT疗程后1个月临床症状有所改善。这四项研究和Logie等的研究中，再程照射后的中位生存时间较差，在2.9至4.1个月之间。表1显示初始WBRT后WBRT再程照射的研究结果。
据报道，脑转移患者接受第二疗程WBRT的生存预后与Karnofsky一般表现评分(KPS)、原发肿瘤类型、第一和第二疗程WBRT间隔、原发肿瘤控制和颅外转移有关。在所有三项研究中，较高的KPS与较好的生存率相关(18,19,21)。在一项研究中，在多变量分析中，非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存预后优于乳腺癌患者。在另一项研究的多变量分析中，小细胞肺癌(SCLC)患者的预后比非小细胞肺癌、乳腺癌或其他肿瘤患者更差。在两项研究中，两个WBRT疗程之间的较长间隔(分别为≥9.5个月和≥9个月)是改善生存的预测因子。此外，在一项研究中，原发肿瘤的控制和没有颅外转移与生存率的提高是独立相关的。为了评估再程放疗患者的生存预后，Logie等开发了一个评分系统，考虑了5个不利的预后因素，包括KPS>80, SCLC，两次WBRT疗程之间的间隔>9个月，原发肿瘤不受控制和颅外转移。每个不利因素加1分，设计3个预后组，分别为1-2分、3分和4-5分。相应的中位生存时间分别为7.2、3.0和2.2个月(P<0.001)。 WBRT治疗后的SF-SRS再程照射 3项研究调查了初始WBRT后SF- SRS的再程照射。Noël等报道了54例回顾性评估的患者(97个病变)的结果，这些患者在WBRT后接受SF-SRS，中位剂量为16.2 Gy(对总体疾病的最小中位剂量)，最常见的是给予30 Gy/10 F(65%的患者)或剂量≥40 Gy，每次分割1.8-2.0 Gy(20%的患者)。再程照射后1年局部控制率为91%，中位生存时间为7.8个月。不良事件最小，2例患者报告头痛，2例患者出现2级脱发。中位随访9个月(IQR, 1 - 57个月)，未见重大并发症。2012年，Maranzano等发表了一项回顾性研究，对69例患者(150个病灶)在初始WBRT后接受SF-SRS治疗(中位20 Gy)。对于≤20,21 - 30,30 - 40mm的病变，根据RTOG方案90-05建议，SF-SRS的剂量通常为24,18和15Gy。在52例神经功能评分良好的患者中(NFS;0-1)， 1例患者(2%)改善，46例患者(88%)维持评分。在17例NFS不良患者中，只有3例患者(18%)得到改善。SF-SRS治疗后1年局部控制率为74%，中位生存时间为10 (IQR, 1-82)个月。4例(6%)患者在再程照射后5、5、8、14个月出现[磁共振成像(MRI)疑似无症状RN，得到SPECT-CT证实。此外，Maranzano等人进行了一项前瞻性2期试验，共有59例患者(109个病变)，预后良好的因素包括KPS≥70,NFS 0-1，最大病变直径≤20mm。在初始WBRT后使用SF-SRS进行再程照射，中位剂量为18 (IQR, 10 - 20) Gy和15 (IQR, 6-169)个月，剂量为30 Gy/10 F(73%的患者)或20 Gy/5 F(27%)。25名患者(42%)对再程照射有反应，而其他34名患者(58%)病情稳定。SF-SRS治疗后1年和2年局部控制率均为81%，中位生存时间为14 (IQR, 1-107)个月。第一次使用SRS再程照射后，随访14个月(1- 107个月)未见RN。表2总结了初始WBRT后SF-SRS再程照射的研究结果。
在初始SRS或FSRT后的SF-SRS或FSRT再程放射 7项研究被认为是在初始SRS或FSRT后再照射SF-SRS或FSRT的研究。Minniti等对43例患者(47个病灶)进行的研究中，对复发或进展性脑转移瘤进行FSRT再程照射(病灶<20mm为24 Gy/ 3F，≥20mm为21 Gy/ 3F)，中位时间为SF-SRS后17个月(IQR, 6-56)。再程照射后1年和2年局部控制率分别为70%和60%，生存率分别为37%和20%。中位生存时间为10个月。对于9个病变(19%)，放射影像学改变提示RN的时间中位数为8 (IQR, 5-15)个月。6例患者(14%)由于RN出现2级或3级神经功能障碍，需要手术或大剂量地塞米松治疗。McKay等在32例患者(46个病灶)中位数为20 (IQR, 12-24) Gy的SF-SRS治疗后，对相同病灶给予中位数20 (IQR, 14-22) Gy的第二个疗程SF-SRS治疗。1年局部控制率为79%，再程照射后生存率为70%。第二疗程SF-SRS后中位随访时间为24 (IQR, 2-124)个月。在此期间，总体RN和SRN分别发生在14例(30.4%)和11例(23.9%)病变中。3例(9%)患者均通过影像学诊断和活检确诊RN。Koffer等人的研究纳入了22例患者(24个病灶)，对局部复发性脑转移瘤进行第二疗程的SF-SRS治疗(27)。第一个疗程的中位剂量为18Gy，第二个疗程为15.5Gy。二期SF-SRS治疗后6个月和12个月的局部控制率分别为94.1%和61.1%。中位生存时间为8.8个月。24个病变中有4个(16.7%)通过磁共振波谱(1个病变)或活检(3个病变)发现RN。SRN未被提及。Holub等评估了47例(55个病灶)在SF-SRS或FSRT后再次接受SF-SRS或FSRT治疗局部复发性脑转移的患者。两种治疗间的中位间隔为11.2个月(IQR, 7.9-20.5)。在第一个疗程中，74.5%的患者接受FSRT至18-35 Gy/ 3-5 F, 25.5%的患者接受SF-SRS至18-20 Gy。21.3%的患者使用SF-SRS进行18-20 Gy的再程照射，78.7%的患者使用FSRT (15-35 Gy/ 2-5 F)进行再程照射。8例(17%)患者在第一次(n=6)或第二次(n=2)放疗前接受了WBRT。在第一个疗程(n=10)，第二个疗程(n=11)或两个疗程(n=1)之前，对22个病变(40%)进行了手术。再程照射后6个月和1年局部控制率分别为95%和80%，中位生存时间为9.2个月。11例(23.4%)患者通过MRI发现RN, 2例(4.3%)患者出现症状并行手术切除治疗。Kowalchuk等评估了来自8个中心的102例患者(123个病灶)接受SF-SRS的回顾性研究，SF-SRS治疗后局部或边缘脑内复发的中位剂量为18 (IQR, 16-18) Gy，中位数为19 (IQR, 18 - 20) Gy。第二疗程后的中位x线和临床随访时间分别为12个月(IQR, 5.6-30.5)和14个月(IQR, 7-35)。再程照射后1年和2年的局部控制率分别为79%和72%。总体RN(通过MRI诊断)、无症状RN和SRN的发生率分别为20.3%(中位5.4个月后)、13.0%(中位5.2个月后)和7.3%(中位5.9个月后)。2023年，Yan等发表了91例患者(120个病灶)的结果，他们在接受16-20 Gy的SF-SRS或24-35 Gy/ 3-5 F的FSRT后局部复发，接受20-35 Gy/ 3-5 F的FSRT。再次治疗后，6个月和12个月局部控制率分别为81.1%和72.3%，中位生存时间为15.9个月。在中位13.4 (IQR, 1.1-111.1)个月的随访期间，19.2%的病变发现影像学上的RN, 7.5%(120个病变中有9个)有症状。Touati等人报告了32例患者(34个病灶)在SF- SRS或FSRT局部失败后重新治疗21-27 Gy/3 F或30 Gy/5 F。1年局部控制率为60%，中位生存期为25个月。在中位随访12 (IQR, 1-37)个月期间，4例(12.5%)患者在中位随访6 (IQR, 4-10)个月后，通过多参数MRI和正电子发射断层扫描(PET)成像确诊为RN，其中2例(6.3%)出现症状。表3给出了在初始SF-SRS或FSRT之后使用SF-SRS或FSRT的研究结果。
结论 相当多因脑转移瘤而接受放射治疗的患者出现脑内复发，需要再次放射治疗。第二疗程的WBRT导致31-68%的患者临床症状改善。第二次WBRT疗程后的生存率一般较差。个体预后可以通过特定的生存评分来估计。WBRT后再程照射SF-SRS, 1年局部控制率和RN率分别为74-91%和0-6%。初始SF-SRS或FSRT后SF-SRS或FSRT的1年局部控制率为60% - 88%。RN发生率为12.5-30.4%，SRN发生率为4.3-23.9%(患者或病变)。与SF-SRS相比，FSRT再程照射后与症状和/或需要手术或皮质激素相关的RN风险似乎更低。确定了其他潜在的RN危险因素，包括剂量-容量参数和全身治疗。一般情况下，脑累积EQD2≤100 - 120 Gy2，脑干累积EQD2≤100 Gy2，视交叉和视神经累积EQD2≤75 Gy2可视为安全。 在解释这篇综述时，应该考虑到叙事性综述所特有的局限性。由于与作者的偏好和观点相关的选择偏差的风险，特别是在筛选、抽样和分析文献数据的方式方面，叙述性综述可能无法重现。此外，叙述性评论是有选择性的，通常不包括对所有可用证据的全面检索。由于纳入的许多研究具有回顾性的性质，本小型综述存在选择偏倚的额外风险。承认这篇综述的局限性，如果考虑到危及器官的约束，脑转移瘤的再程照射似乎是有效和安全的。对于估计生存期差、KPS差和/或有相当多病变的患者，可使用第二疗程的WBRT，主要是为了缓解症状。对于生存预后更有利和/或病变数目有限的患者，(在WBRT或SRS/FSRT初始治疗之后)SRS或FSRT再程照射似乎是一个更好的选择，因为与WBRT相比，SRS或FSRT再程照射的神经认知能力下降更少，并且可以显著地长期控制脑转移。对于这些患者，FSRT再程照射可能更可取，因为与SF-SRS相比，FSRT与较少的SRN相关。然而，需要长期毒性监测和额外的前瞻性试验来更好地确定脑转移再程照射的安全性和有效性。 |
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