法瑞西单抗注射液（罗视佳）中文说明书

板桥胡同37号 2024-03-25 发布于天津

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【通用名称】法瑞西单抗注射液

【商品名称】中文：罗视佳®；英文：VABYSMO®

【英文名称】Faricimab Injection

【汉语拼音】Faruixi Dankang Zhusheye

【成份】活性成份：法瑞西单抗

法瑞西单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）的人源化双特异性免疫球蛋白 G1（IgG1）抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA 重组技术制得。

辅料：组氨酸、30%醋酸、甲硫氨酸、氯化钠、蔗糖和聚山梨酯 20

【性状】澄清至乳光、无色至棕黄色溶液。

【适应症】本品是一种双特异性 VEGF 和 Ang-2 抑制剂，用于治疗：

●糖尿病性黄斑水肿（DME）

●新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）

【规格】0.05ml（6mg）/瓶

【用法用量】一般给药信息

玻璃体内注射。本品应由具备资质的医生给药。每瓶药物仅供单眼治疗。

糖尿病性黄斑水肿（DME）

建议根据以下两种给药方案中的一种进行给药：

1、一次 6mg（相当于 0.05 ml），每 4 周（约每 28 天±7 天一次，每月一次）玻璃体内注射给药一次，至少给药 4 次。完成至少 4 次给药后，如果根据光学相干断层扫描（OCT）测得的黄斑中心凹视网膜厚度（CST）确定水肿消退，可根据 CST和视力评估结果调整给药间隔，如病情稳定，可逐步延长给药间隔至每 16 周给药一次，每次延长不超过 4 周；如病情出现恶化，则应缩短给药间隔，每次缩短不超过8 周。

2、一次6mg（相当于0.05 ml），每 4 周（约每 28 天±7 天一次，每月一次）玻璃体内注射给药一次，连续给药 6 次，随后以 6 mg 剂量每 8 周（2 个月）给药一次。

注：尽管与每 8 周一次给药方案相比，按照每 4 周一次方案给药后在大多数患者中未见疗效提高，但在完成前 4 次给药后仍可能需要继续按照原来的每 4 周一次（每月一次）给药方案对一些患者进行治疗。应定期对患者进行评估。

新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）

本品的推荐剂量为一次 6 mg（相当于 0.05 ml），每 4 周（约每 28±7 天一次，每月一次）玻璃体内注射给药一次，连续给药 4 次。在完成第 4 次给药后的第 8 周和第 12 周根据光学相干断层扫描（OCT）和视力结果进行疾病活动度评估，以确定按照以下三种给药方案之一继续给药：1）第 28 和 44 周（即每 16 周给药一次）；2）第 24、36 和 48 周（即每 12 周给药一次）；或 3）第 20、28、36 和 44 周（即每 8 周给药一次）。

给药前的准备

1. 开始给药前：

● 在使用本品之前，请仔细阅读本说明书。

● 本品包装盒内含 1 支西林瓶和 1 支转移用过滤针头。瓶内药液仅供单次给药。过滤针头仅供一次性使用。

● 本品应置于 2°C~8°C 下冷藏。请勿冷冻。请勿振摇。

● 给药前，本品应放置至 20°C~25°C。本品在该温度下最长可放置 24 小时。药瓶置于原包装盒中避光保存。

● 给药前，应目视检查药液中是否存在微粒物和变色。本品为无色至棕黄色，且澄清至乳光溶液。

如有可见微粒物、浑浊或变色，切勿使用。

如果包装、药瓶和/或转移用过滤针头过期、损坏或遭窃启，切勿使用（见图 A）。

● 注射前的准备工作应在无菌条件下进行。

2. 准备以下用品：

● 1 瓶药液（包装盒内附）

● 1 支无菌 5 μm 钝头转移用过滤针头（18G×1.5 英寸）（包装盒内附）

● 1 支无菌 1 ml 鲁尔锁注射器，刻度为 0.05 ml（自备）

● 1 支无菌注射针头（30G×0.5 英寸）（自备）

注：建议使用 30G 注射针头，针管直径过小会导致注射时阻力过大

● 酒精棉签（自备）

3. 从包装盒中取出药瓶，正置于平坦的台面上（静置大约 1 分钟），待瓶内的药液流回瓶底（见图 B）。手指轻弹小瓶（见图 C），使粘附在瓶顶的药液流回瓶底。

4. 取下翻盖（见图 D），使用酒精棉签擦拭药瓶胶塞（见图 E）。

5. 采用无菌操作技术将注射包中的 18G×1.5 英寸转移用过滤针头牢固连接至 1 ml鲁尔锁注射器上（见图 F）。

6. 采用无菌操作技术，从药瓶胶塞中心刺入转移用过滤针头（见图 G），当针头完全刺入胶塞后，略微倾斜瓶身，使针头接触瓶底边缘（见图 H）。

7. 保持瓶身倾斜，缓慢抽取瓶内的所有药液（见图 I）。确保转移用过滤针头的斜面完全浸没在药液中，避免吸入空气。

8. 抽取药液过程中，充分回抽芯杆，以便完全排空转移用过滤针头（见图 I）。

9. 从注射器上取下转移用过滤针头，并按照当地法规予以处理。

切勿使用转移用过滤针头进行玻璃体内注射。

10. 采用无菌操作技术将 30G×0.5 英寸注射针头牢固连接至鲁尔锁注射器上（见图J）。

11. 小心地拔下塑料针管保护帽。

12. 手持注射器，注射针头朝上，检查注射器内是否存在气泡。如有气泡，用手指轻轻敲击注射器，直至气泡上升至顶部（见图 K）。

13. 小心排出注射器和注射针头中的空气，并缓慢推动芯杆，直至注射器活塞顶部与 0.05 ml 刻度线对齐。注射前准备工作完成（见图 L）。准备就绪后即刻注射。

注射操作

玻璃体内注射操作必须在无菌条件下进行，包括采用外科手术的手部消毒、佩戴无菌手套以及使用无菌手术单、无菌开睑器（或类似器具）和无菌穿刺设备（如需要）。注射前应对患者进行充分麻醉和眼局部用广谱抗生素。

缓慢推动芯杆，直至活塞到达注射器末端，确保准确递送 0.05 ml 药量。检查胶塞是否已到达注射器底部，以确认是否递送完整剂量。

玻璃体内注射后即刻监测患者是否出现眼内压（IOP）升高。可通过检查视乳头灌注压或测定眼压的方式予以监测。必要时应备有无菌穿刺针。注射完毕后，应指导患者立即报告提示眼内炎或视网膜脱离的任何症状（例如视觉丧失、眼痛、眼睛发红、畏光、视物模糊）。每支注射器应仅用于单侧眼治疗。如果对侧眼需要治疗，应另取一瓶全新的注射溶液，并更换无菌区、注射器、手套、手术单、开睑器、过滤针头和注射针头。

配伍禁忌

尚未进行相容性研究，因此本品不得与其他药品混合使用。

未使用/过期药物的处置

应尽量减少将药物排放到环境中。不应通过污水处置本品，同时避免按生活垃圾处置本品。

关于注射器和其他药用锐器的使用和处置，应严格遵守以下规定：

●针头和注射器绝对不可重复使用。

●将所有使用过的针头和注射器放入锐器盒（防穿刺一次性容器）中。

任何未使用的药品或废弃物均应按照当地要求进行处置。

延迟或错过给药

如果延迟或错过给药，患者应在下次就诊时返院接受医生评估，并根据医生的判断决定是否继续给药。

如果视力和/或解剖学结果表明患者无法从继续治疗中获益，则应停用本品。

剂量调整

不建议对本品进行剂量调整。

特殊人群用药

儿童用药

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

老年用药

≥65 岁患者无需调整剂量（见【老年用药】和【临床药理】老年人群）。

肾功能不全

尚未在肾功能不全患者中针对法瑞西单抗开展任何特定研究。对所有临床研究（其中 64%的患者有肾功能损害[轻度38%、中度24%和重度2%]）中的患者进行的药代动力学分析显示，法瑞西单抗玻璃体内给药后全身药代动力学无差异。肾功能不全患者无需调整本品的剂量。

肝功能不全

尚未在肝功能不全患者中针对法瑞西单抗开展任何特定研究。但是，该人群用药无需特殊考虑，因为法瑞西单抗通过蛋白水解进行代谢，不依赖于肝功能。肝功能不全患者无需调整剂量。

其他特殊患者人群

任何研究人群（如性别、人种）均无需进行特殊的剂量调整。

【不良反应】临床试验安全性特征总结

在适应症为 DME 和 nAMD 的 4 项 III 期全球临床研究中，最常报告的不良反应为白内障（13%）、结膜出血（8%）、玻璃体脱离（5%）、IOP 升高（4%）、玻璃体飞蚊症（4%）、眼痛（3%）和视网膜色素上皮撕裂（仅 nAMD）（3%）。

最严重的不良反应为葡萄膜炎（0.6%）、感染性眼内炎（0.5%）、玻璃体炎（0.3%）、视网膜撕裂（0.2%）、孔源性视网膜脱离（0.1%）和外伤性白内障（<0.1%）。

中国参与 DME 和 nAMD 临床试验的患者的安全性数据显示中国人群的安全性特征与全球人群一致。

临床试验中的药物不良反应汇总表

下述安全性数据包括适应症为 DME 和 nAMD 的 4 项 III 期全球临床研究的汇总数据中所有的不良反应。

根据MedDRA系统器官分类列出不良反应，并使用以下惯例按发生率进行排序：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）。

表 1：III 期临床试验中接受法瑞西单抗治疗的患者发生的不良反应总结

临床试验中选定的药物不良反应的描述

动脉血栓栓塞事件

VEGF 抑制剂玻璃体内注射后，理论上存在动脉血栓栓塞事件（ATE）的风险，包括卒中和心肌梗死。在DME和nAMD患者中开展的法瑞西单抗临床试验中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率低。在各适应症中，未观察到法瑞西单抗治疗组与对照药物组之间存在明显差异。

在 DME 患者开展的研究中，使用本品治疗的患者从基线至第100周的 ATE 发生率为5%（64/1262），与接受阿柏西普治疗的患者相当（5%，32/625）。

在 nAMD 患者开展的研究中，使用本品治疗的患者第1年的 ATE 发生率为1%（7/664），与接受阿柏西普治疗的患者相当（1%，6/662）。

上市后经验

在上市后自发报告中发现了罕见的视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎病例。在接受其他 IVT 治疗的患者中也有视网膜血管炎和视网膜闭塞性血管炎报道。

眼部疾病：视网膜血管炎、视网膜闭塞性血管炎

免疫原性

采集患者的血浆样品评估本品的免疫原性。免疫原性数据反映了免疫测定中抗法瑞西单抗抗体检测结果为阳性的患者百分比。免疫应答的检测高度依赖于所用试验方法的灵敏度和特异性、样品处理、样品采集时间、合并用药以及基础疾病。因此，直接比较抗法瑞西单抗抗体发生率与其他产品的抗体发生率可能产生误导。

接受本品治疗的患者可能发生免疫应答。在 DME 和 nAMD 患者中开展的研究中，抗法瑞西单抗抗体的治疗前抗体阳性率分别约为0.8%和1.8%。开始给药后，各项研究和各治疗组中接受本品治疗的 DME 和 nAMD 患者中抗法瑞西单抗抗体的阳性率分别约为9.6%和13.8%。与所有治疗性蛋白类似，本品可能具有免疫原性。

【禁忌】本品禁用于有眼部或眼周感染的患者。

本品禁用于有活动性眼内炎症的患者。

本品禁用于已知对法瑞西单抗或任何辅料过敏的患者。超敏反应可能表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、红斑或重度眼内炎症。

【注意事项】可追溯性

为了保持生物制品的可追溯性，应清楚记录所使用药品的名称和批号。

玻璃体内注射相关反应

玻璃体内注射（包括法瑞西单抗注射）都可能导致感染性眼内炎、眼内炎症、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂和医源性外伤性白内障。使用本品时，必须始终使用适当的无菌注射技术。应指导患者立即报告任何提示眼内炎或上述任何事件的症状，如疼痛、视力丧失、畏光、视物模糊、飞蚊症或发红，以便及时进行适当治疗。注射频率增加的患者发生操作并发症的风险可能增加。

IOP 升高

曾观察到玻璃体内注射后 60 分钟内出现一过性 IOP 升高，包括玻璃体内注射本品的患者。青光眼控制不佳的患者需要采取特殊预防措施（IOP≥30 mmHg 时不得注射本品）。在任何情况下，都必须对 IOP 和视神经乳头灌注和/或视力进行适当监测和管理。

动脉血栓栓塞事件

尽管在本品的临床试验中动脉血栓栓塞事件（ATE）的发生率低，但 VEGF 抑制剂玻璃体内给药后存在发生 ATE 的潜在风险。ATE 定义为非致死性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡（包括不明原因死亡）。

免疫原性

与所有治疗性蛋白相同，本品可能引发免疫应答。应指导患者报告任何眼内炎症的任何体征或症状，如视力丧失、眼痛、对光的敏感性增加、飞蚊症或眼红加重，这可能是超敏反应引起的临床体征。

双眼治疗

尚未研究本品双眼同时给药的安全性和有效性。双眼治疗可能引起双侧眼部不良反应和/或可能导致全身暴露增加，由此可能增加全身不良反应的风险。在获得双眼用药数据之前，这是法瑞西单抗的理论风险。

与其他抗 VEGF 药物合并用药

尚无本品与抗 VEGF 药物在同侧眼合并使用的数据。法瑞西单抗不应与其他抗VEGF 药物（全身或眼部）同时给药。

暂停治疗

以下患者应暂停治疗：

· 孔源性视网膜脱离、3 期或 4 期黄斑裂孔、视网膜撕裂；在充分修复之前，不得恢复治疗。

· 与末次视力评估相比，出现治疗相关的最佳矫正视力（BCVA）下降≥ 30个字母数，不得在下一次计划的治疗之前恢复治疗。

· 眼内压≥ 30 mmHg。

· 累及中心凹的视网膜下出血，或者出血面积占病变总面积的 50%及以上。

· 在已进行或计划进行眼内手术的前后 28 天；不得在下一次计划的治疗之前恢复治疗。

视网膜色素上皮撕裂

视网膜色素上皮（RPE）撕裂是 nAMD 患者色素上皮脱离（PED）的一种并发症。使用抗 VEGF 药物治疗 nAMD 后发生 RPE 撕裂的相关风险因素包括大面积的和/或高度隆起的 PED。具有 RPE 撕裂的这些风险因素的患者应慎用本品。RPE 撕裂在接受 IVT 抗 VEGF 药物（包括法瑞西单抗）治疗的伴 PED 的 nAMD 患者中很常见。法瑞西单抗治疗组的 RPE 撕裂发生率（2.9%）高于阿柏西普治疗组（1.5%）。大多数事件发生在负荷剂量期，严重程度为轻度至中度，对视力无影响。

临床研究数据有限的患者

≥85岁的nAMD患者，DME伴I型糖尿病的患者、糖化血红蛋白（HbA1c）超过10%的患者、高危增殖期糖尿病视网膜病变（DR）、高血压（≥ 140/90 mmHg）和血管疾病患者、持续给药间隔短于 Q8W 的患者或伴活动性全身感染的 nAMD 和DME 患者的治疗经验有限。关于持续给药间隔短于 8 周患者的安全性信息有限，此类间隔可能与眼部和全身不良反应（包括严重不良反应）的风险较高相关。尚无法瑞西单抗用于治疗伴未受控制的高血压的糖尿病患者的经验。医生在治疗此类患者时应考虑到该信息缺乏。

对驾驶和操作机械能力的影响

由于玻璃体内注射和相关眼部检查后可能出现暂时性视觉障碍，所以注射本品可能对驾驶和操作机械的能力产生轻微影响。在视觉功能充分恢复之前，患者不得驾驶或操作机械。

【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育力的妇女

生育力

尚未开展本品对人类生育力影响的研究，尚不清楚本品是否会影响生殖能力。根据其作用机制推测，本品可能对生殖能力构成风险。

避孕

有生育力的女性应在本品治疗期间和本品末次使用后至少 3 个月内采取避孕措施。

妊娠

风险概述

尚未在妊娠女性中开展充分且良好对照的研究考察本品。

妊娠猴在整个器官形成期间静脉（IV）接受本品，剂量相当于人体最大推荐剂量下暴露量水平（基于 Cmax计算）的 158 倍，观察到流产发生率增加（见【药理毒理】生殖毒性）。根据 VEGF 和 Ang-2 抑制剂的作用机制推测，本品可能对女性生殖能力和胚胎-胎儿发育构成风险。妊娠期间不宜使用本品，除非患者的潜在获益超过胎儿面临的潜在风险。

哺乳

风险概述

尚无关于法瑞西单抗是否分泌至人乳汁、药物对母乳喂养的婴儿的影响或药物对乳汁生成的影响的信息。许多药物可分泌至人乳汁中，可能被母乳喂养的婴儿吸收并产生不良反应。

应考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处以及母亲对本品的临床需求和本品对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

【儿童用药】尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

【老年用药】在4项III期临床研究中，随机分配至法瑞西单抗治疗组的患者中约60%（1149/1929）的患者≥65 岁。在这些研究中，未观察到本品的有效性或安全性随年龄增长而存在显著差异。≥65 岁患者无需调整剂量（见【临床药理】特殊人群的药代动力学）。

【药物相互作用】尚未对本品进行药物相互作用研究。法瑞西单抗不应与其他全身或眼部抗VEGF 药物同时给药。

【药物滥用和药物依赖】尚无证据表明本品具有药物滥用和依赖的可能性。

【药物过量】尚未研究高于推荐给药方案的剂量。超过推荐注射体积的药物过量可能会导致IOP 升高。

如果发生药物过量，应监测 IOP，如果主治医生认为有必要，应进行适当治疗。

【临床药理】作用机制

法瑞西单抗是一种人源化双特异性免疫球蛋白 G1（IgG1）抗体，同时靶向作用于血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子 A（VEGF-A），从而对两种不同通路产生抑制作用。

Ang-2 通过诱导内皮不稳定、周细胞损失和病理性血管生成，增强血管渗漏和炎症，从而引起血管不稳定。它还使血管对 VEGF-A 的活性敏感，导致进一步的血管不稳定。Ang-2 和 VEGF-A 协同增加血管通透性，并刺激新生血管形成。

法瑞西单抗通过双重抑制 Ang-2 和 VEGF-A，可降低血管通透性和炎症，抑制病理性血管生成，并恢复血管稳定性。

药效学

光学相干断层扫描（OCT）结果显示，DME 和 nAMD 患者的视网膜厚度增加。荧光血管造影评估结果显示，nAMD 患者的脉络膜新生血管存在出血和液体渗漏现象。在 DME 和 nAMD 患者中开展的 4 项 III 期研究中，所有法瑞西单抗治疗组均可观察到黄斑中心凹视网膜厚度（CST）降低。

药代动力学

吸收

本品采用玻璃体内（IVT）给药，以在眼部局部发挥作用。尚未开展其他给药途径的临床研究。

在 nAMD 继发脉络膜新生血管形成（CNV）患者中完成的药代动力学研究结果显示，0.5 mg-6 mg 剂量范围内，法瑞西单抗的药代动力学参数（以 Cmax和 AUC 计）与剂量成比例。每月一次给药后，未见明显法瑞西单抗蓄积。

分布

根据群体药代动力学分析（包括DME 和 nAMD，N = 2246），血浆游离（未与VEGF-A 和 Ang-2 结合）法瑞西单抗浓度估计在给药后约 2 天达峰值（Cmax）。在DME 和 nAMD 患者中，平均（±SD）血浆 Cmax估计值分别为 0.22（0.07）µg/ml 和0.23（0.07）µg/ml。重复给药后，预计 Q8W 给药的平均血浆游离法瑞西单抗谷浓度为 0.002-0.003 µg/ml。

预测最大血浆游离法瑞西单抗浓度分别为房水和玻璃体浓度的约 1/600 和1/6000，并且低于与 VEGF 和 Ang-2 的结合亲和力。因此，临床研究中观察到的法瑞西单抗治疗后血浆游离 VEGF 和 Ang-2 浓度无显著变化，这进一步支持不太可能产生全身药效作用。

群体药代动力学分析显示，年龄和体重分别对法瑞西单抗的眼部或全身药代动力学产生影响。这两种效应均不具有临床意义，无需调整剂量。

代谢

尚未直接研究法瑞西单抗的代谢，因为单克隆抗体主要通过分解代谢清除。

消除

IVT 给药后，法瑞西单抗的平均表观全身半衰期估计为 7.5 天。

特殊人群的药代动力学

儿童人群

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

老年人群

在 4 项 III 期临床研究中，随机分配至法瑞西单抗治疗组的患者中约 60%（1149/1929）的患者≥65 岁。群体药代动力学分析显示，年龄对法瑞西单抗的眼部药代动力学有影响，但认为该影响无临床意义。

肾功能不全

尚未在肾功能不全患者中开展正式的药代动力学研究。

肝功能不全

尚未在肝功能不全患者中开展正式的药代动力学研究。

其他

群体药代动力学分析显示，人种未被确定为影响眼部或血浆处置的临床相关协变量。法瑞西单抗在女性的血浆清除率慢 13.7%，预计该影响不具有临床意义。

【临床试验】DME

在 DME 患者中开展了两项为期 2 年的随机、多中心、双盲、阳性药物对照研究（YOSEMITE 和 RHINE）以评估本品的有效性和安全性。

两项研究共计入组了 1891 例糖尿病性黄斑水肿患者，共有 1262 例患者接受了至少一次法瑞西单抗治疗。患者年龄在 24 岁至 91 岁之间，平均为 62.2 岁。总体人群包括抗 VEGF 初治患者（78%）和参加研究前接受过 VEGF 抑制剂治疗的患者（22%）。

两项研究的设计完全相同：以1:1:1的比例随机分配患者至以下三个试验组：1）法瑞西单抗Q8W组，患者接受法瑞西单抗6 mg每4周给药一次，连续给药 6次，随后每 8 周给药一次（Q8W）；2）法瑞西单抗个性化（PTI）治疗组，患者接受法瑞西单抗 6 mg 每 4 周给药一次，至少连续给药 4 次，直至通过光学相干断层扫描测得的黄斑中心凹视网膜厚度（CST）＜325 μm，然后根据给药访视时的 CST和视力情况评估疾病活动度，按照研究设定的疾病活动度标准调整给药间隔，如疾病稳定，可逐步延长治疗间隔，每次延长不超过 4 周，如疾病进展，则缩短治疗间隔，每次缩短不超过8 周；3）阿柏西普Q8W 组，患者接受阿柏西普2 mg 每4 周给药一次，连续给药5 次，随后每8 周给药一次（Q8W）。

至第 96 周，法瑞西单抗PTI 治疗组总共接受最少6次、最多21次治疗。第52周时，YOSEMITE 和 RHINE 研究中，法瑞西单抗 PTI 给药组分别有 74%和 71%的患者达到 Q16W 或 Q12W 给药间隔（Q16W 为 53%和 51%，Q12W 为 21%和20%）。在这些患者中，YOSEMITE 和 RHINE 研究中，分别有 75%和 84%的患者维持≥ Q12W 给药，直至第 96 周间隔未缩短至 Q12W 以下；在第 52 周接受 Q16W给药的患者中，分别有 70%和 82%的患者维持 Q16W 给药，直至第 96 周未缩短间隔。第 96 周时，两项研究中法瑞西单抗 PTI 给药组 78%的患者达到Q16W 或Q12W给药间隔（Q16W 为60%和64%，Q12W 为 18%和 14%）。YOSEMITE 和 RHINE中分别有4%和6%的患者给药间隔延长至Q8W，并保持≤ Q8W 至第 96 周；分别有3%和 5%的患者仅接受 Q4W 给药至第 96 周。

临床研究仅入组符合入选/排除标准的 DME 患者，目前尚不知晓如果放宽入/排标准，上述结论是否发生改变。本研究使用的疾病活动度标准未经大规模临床试验验证。如果采用不同标准，患者的治疗方式可能会有所改变，进而导致各个给药间隔队列中的患者百分比发生改变。由于阿柏西普组的给药方案与本品不同，因此二者无法比较，导致难以解读上述百分比。

在主要终点即通过 ETDRS 视力表衡量的第 1 年 BCVA（第 48、52 和 56 周访视的平均值）较基线的平均变化上，两项研究均证实了本品非劣效于对照药（阿柏西普）。主要终点分析为阿柏西普和法瑞西单抗组之间 BCVA 平均变化的非劣效性比较。非劣效性标准为 BCVA 平均变化的 97.5%置信区间下限不低于-4 个字母数。在两项研究中，与接受阿柏西普 Q8W 治疗的患者相比，接受法瑞西单抗Q8W 和法瑞西单抗 PTI 治疗的患者在主要终点即第 1 年 BCVA 较基线的平均变化上具有非劣效性，且视力提高维持至第 2 年。两项研究的详细结果如下表 2、图 1和图 2 所示。

表 2：YOSEMITE 和 RHINE 第 1 年 a和第 2 年 b的有效性结果

a 第 48、52、56 周的平均值

b 第 92、96、100 周的平均值

c 非劣效性界值第 2 年不可用

BCVA：最佳矫正视力

ETDRS：早期治疗糖尿病性视网膜病变研究

CI：置信区间

LS：最小二乘法

Q8W：每 8 周一次

PTI：个性化治疗间隔

图1：YOSEMITE中至第2年（第100周）BCVA较基线的变化

图2：RHINE中至第2年（第100周）BCVA较基线的变化

在参加研究前未接受过抗 VEGF 治疗的患者亚组中，有效性结果与总人群中观察到的结果相似。每项研究中可评价亚组（如年龄、性别、人种、基线 HbA1c、基线视力）的有效性结果与总人群的结果基本一致。

两项研究的关键次要有效性终点为第 52 周时 ETDRS-糖尿病视网膜病变严重程度量表（ETDRS-DRSS）相对于基线改善≥2 级的患者比例。在关键次要终点上，使用非劣效性界值 10%进行假设检验。两项研究中，YOSEMITE 研究对于 DRSS 改善≥2 级的患者比例，达到了非劣效性；RHINE 研究对于 DRSS 改善≥2 级的患者比例，未达到非劣效性。两项研究的详细结果如下表 3 所示。

表 3：YOSEMITE 和 RHINE 中第52周和第96周时ETDRS-DRSS评分相对于基线改善≥2级的患者比例（DR 可评价人群）

ETDRS-DRSS：早期治疗糖尿病视网膜病变研究-糖尿病视网膜病变严重程度量表

CMH：Cochran–Mantel–Haenszel 方法；一种统计检验方法，可估计二元终点，用于评估分类变量。

CI：置信区间

Q8W：每 8 周一次

PTI：个性化治疗间隔

注：上述结果里阿柏西普组的 CMH 加权比例%是基于法瑞西单抗 Q8W 组与阿柏西普组的比较，基于法瑞西单抗 PTI 给药组与阿柏西普组比较的阿柏西普组的 CMH 加权比例%与上述结果相似。

中国参加了 RHINE 研究，共入组 152 例中国患者，随机分配接受前文所述的治疗方案。中国亚群第 1 年分析结果显示：两种法瑞西单抗治疗方案均观察到中国人群的有效性结果与全球人群基本一致。详细结果如下表 4 所示。

表 4：RHINE的有效性结果：中国亚群和全球人群

a 第 48、52、56 周的平均值

b 提供了中国亚群的 95% CI、全球人群的 97.5% CI

c 中国亚群为非分层结果，全球人群为 CMH 加权分层结果

d 中国亚群和全球人群的非分层结果

BCVA：最佳矫正视力

ETDRS：早期治疗糖尿病性视网膜病变研究

DRSS：糖尿病性视网膜病严重程度量表

CI：置信区间

Q4W：每 4 周一次；Q8W：每 8 周一次；Q12W：每 12 周一次；Q16W：每 16 周一次；

PTI：个性化治疗间隔

nAMD

在 nAMD 患者中开展了两项为期 2 年的随机、多中心、双盲、阳性药物对照研究（TENAYA 和 LUCERNE）以评估本品的有效性和安全性。

两项研究共计入组了 1329 例初诊初治患者，664 例患者接受了至少一次本品给药。患者年龄在 50 岁至 99 岁之间，平均为 75.9 岁。两项研究的设计完全相同，均为期 2 年。以 1:1 的比例随机分配患者至两个治疗组之一：1、患者接受法瑞西单抗 6 mg 每 4 周给药一次，连续给药 4 次，在完成给药 4 次后的第 8周和第 12 周进行 OCT 和视力评估，确定是否根据以下三种方案之一继续给药：1）第 28 和 44 周（即每 16 周给药一次，Q16W）；2）第 24、36 和 48 周（即每 12 周给药一次，Q12W）或 3）第 20、28、36 和 44 周（即每 8 周给药一次，Q8W）。2、阿柏西普 2 mg 固定剂量每月给药一次，连续给药 3 次，随后每 8 周给药一次（Q8W）。

第 48 周时，法瑞西单抗组在按每月一次方案完成前 4 次给药后，有 45%的患者接受 Q16W 给药，有 33%的患者接受 Q12W 给药，其余 22%的患者接受Q8W 给药。上述百分比反映了两项临床试验的情况，表明部分患者在间隔 16周的 2 次给药或间隔 12 周的 3 次给药中表现良好，但由于各种原因，该百分比可能无法外推至更广泛的 nAMD 人群。临床试验仅入组符合入选/排除标准的初诊初治的 nAMD 患者，目前尚不知晓如果放宽入/排标准，上述结论是否发生改变。本研究使用的疾病活动度标准未经大规模临床试验验证。如果采用不同标准，患者的治疗方式可能会改变，进而导致采用各个给药间隔的患者百分比发生改变。由于阿柏西普组的给药方案与本品不同，因此二者无法比较，导致难以解读上述百分比。

在主要终点即通过 ETDRS 视力表衡量的第 1 年 BCVA（第 40、44 和 48周访视的平均值）较基线的平均变化上，两项研究均证实了本品非劣效于对照药（阿柏西普）。主要终点分析为阿柏西普和法瑞西单抗组之间 BCVA 平均变化的非劣效性比较。非劣效性标准为 BCVA 平均变化的 95%置信区间下限不低于-4 个字母数。在两项研究中，接受本品治疗的患者的 BCVA 较基线的平均变化非劣效于接受阿柏西普治疗的患者。两项研究的详细结果见下表 5、图 3 和图 4。

表 5：TENAYA 和 LUCERNE 第 1 年 a的有效性结果

a 第 40、44 和 48 周的平均值

BCVA：最佳矫正视力；ETDRS：早期治疗糖尿病性视网膜病变研究；CI：置信区间；

LS：最小二乘法

图 3：TENAYA 中至第 1 年（第 48 周）BCVA 较基线的变化

图4：LUCERNE中至第1年（第48周）BCVA较基线的变化

每项研究中可评价亚组（如年龄、性别、人种、基线视力）的有效性结果与总人群的结果基本一致。

中国参加了 LUCERNE 研究，共入组 119 例中国患者，随机分配接受前文所述的治疗方案。中国亚群第 1 年分析结果显示：法瑞西单抗组观察到中国人群的有效性结果与全球人群基本一致。详细结果如下表 6 所示。

表 6：LUCERNE 的有效性结果：中国亚群和全球人群

a 第 40、44 和 48 周的平均值

BCVA：最佳矫正视力

ETDRS：早期治疗糖尿病性视网膜病变研究

CI：置信区间

Q8W：每 8 周一次

Q12W：每 12 周一次

Q16W：每 16 周一次

【药理毒理】药理作用

法瑞西单抗是一种人源化双特异性抗体，通过与 VEGF-A 和 Ang-2 结合而抑制两条通路发挥作用：通过抑制 VEGF-A，法瑞西单抗可抑制内皮细胞增殖、新生血管形成和血管通透性；通过抑制 Ang-2，法瑞西单抗可提高血管稳定性并降低血管对 VEGF-A 的敏感性。在一些 DME 和 nAMD 患者中可见 Ang-2 水平升高，Ang-2 的抑制对 DME 和 nAMD 的治疗作用及临床应答的贡献尚待确定。

毒理研究

遗传毒性

未开展法瑞西单抗的遗传毒性试验。

生殖毒性

根据法瑞西单抗的抗 VEGF 和 Ang-2 的作用机制推测，法瑞西单抗可能对女性生殖能力和胚胎-胎儿发育具有潜在风险。

在妊娠食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，从妊娠第 20 天开始静脉注射法瑞西单抗 1、3 mg/kg，每周给药1次，共给药5次，两个剂量下观察到妊娠丢失（流产）呈非剂量依赖性增加。在低剂量 1 mg/kg 下，妊娠食蟹猴的血清暴露量（Cmax）是人最大推荐剂量（每次 6 mg，每4周玻璃体内注射一次）下暴露量的158倍。该试验未确定未见不良反应剂量。