|
《Journal of Neurosurgery》杂志 2024 年3月 22日在线发表美国、法国、土耳其、埃及、捷克、波多黎各、加拿大、印度的Ahmed Shaaban , Chloé Dumot , Georgios Mantziaris ,等37位专家联合撰写的《立体定向放射外科治疗复发或残留无功能垂体腺瘤的长期放射影像学和内分泌学结果。Long-term radiographic and endocrinological outcomes of stereotactic radiosurgery for recurrent or residual nonfunctioning pituitary adenomas》（doi: 10.3171/2024.1.JNS232285. ）。
目的: 立体定向放射外科(SRS)用于治疗残留/复发性垂体无功能腺瘤(NFPA)。本研究的目的是评估SRS治疗后长期肿瘤控制和迟发内分泌障碍（delayed endocrinopathies）的相关因素。 无功能垂体腺瘤(NFPA)约占所有垂体肿瘤的30%，颅内肿瘤的10%-20%。治疗取决于临床表现、腺瘤大小和累及关键结构。目前的指南认为切除术是主要的治疗方法，立体定向放射外科(SRS)作为辅助或补救治疗残留/复发性NFPA。在某些情况下，SRS治疗可以作为不适合药物治疗的患者，或者在解剖困难可能限制切除术的情况下的主要方式。先前的研究报道了SRS治疗的疗效和并发症。据报道，5年内肿瘤控制率高达95%。在中位随访21-79个月的患者中，有0%-32%的患者报告了延迟性内分泌病变以往的许多研究受限于短至中期的随访时间，统计效力低。我们的研究集中在SRS治疗后至少5年或更长时间的临床和放射影像学随访的患者。我们的目的是评估与肿瘤长期控制和迟发性内分泌障碍相关的因素。 方法: 这项回顾性、多中心研究纳入了接受单次分割SRS治疗的复发/残留NFPA患者;然后他们被分成两组。第一组包括至少5年影像学随访的患者和所有局部肿瘤进展的患者。第二组包括至少进行了5年内分泌学随访的患者和所有患有内分泌障碍的患者。研究终点为肿瘤控制和SRS治疗后垂体功能减退新发或加重，并采用Cox回归和Kaplan-Meier方法进行分析。 这项国际放射外科研究基金会的研究纳入了1992年至2022年间在11个参与中心接受单次SRS治疗残留/复发NFPA的患者。各中心负责数据收集和IRB审批。由于该研究是回顾性的，因此不需要患者同意。放射影像学和临床数据通过一个未识别的数据库共享。遵循STROBE(加强流行病学观察性研究报告)标准。 研究纳入标准 纳入标准为:1)组织学证实垂体腺瘤，2)无分泌性肿瘤证据，3)单次治疗，4)既往未接受过鞍区照射。病人被分成两组。第一组包括至少5年影像学随访的患者和所有有局部肿瘤进展的患者。第二组包括至少进行了5年内分泌学随访的患者和所有患有内分泌障碍的患者。所有患者均无颅脑放疗史。 放射外科技术 每个参与中心使用该中心可用的技术进行放射外科治疗。安装立体定向框架，并获得高分辨率立体定向MRI或CT扫描。如前所述，治疗计划由当地多学科小组制定并批准本研究中所有立体定向放射外科均在一次手术中完成。 临床和放射影像学随访 根据当地医疗机构政策进行放射学和临床随访。通常，第一年每隔6个月随访一次，之后每年随访一次。肿瘤体积反应在每个治疗中心通过连续神经影像学记录。随访使用对比前和对比后MRI，或在禁忌MRI的情况下，进行头部CT。相比基线，体积增加≥20%定义为进展，体积减少≥20%定义为退缩。体积改变的病变<20%被认为是稳定的。根据医疗机构政策进行内分泌分析以评估垂体功能。内分泌评估包括询问肾上腺功能不全、甲状腺功能减退、性腺功能减退和尿崩症的症状。实验室测量包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清皮质醇、促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素、卵泡刺激素、睾酮或雌二醇、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)和泌乳素。至少有一条垂体轴出现新的功能障碍或功能障碍恶化被定义为垂体功能减退症，记录为垂体激素水平低于每个实验室推荐值和/或激素替代的新要求。同时记录新视野及颅神经障碍的发生情况。 统计分析 数据分析使用Stata(版本18,StataCorp)。缺失的数据没有被输入。连续变量以中位数和IQR表示。p值<0.05认为有统计学意义。采用Cox回归评估肿瘤控制和垂体功能减退的预测因素。使用中位数对连续变量进行二分类。将单因素分析中p值<0.20显著相关因素纳入多因素分析。绘制Kaplan-Meier曲线表示肿瘤控制和新发垂体功能低下的概率。采用log-rank检验评价Kaplan-Meier分析的显著性。如果患者有多轴功能障碍，则采用第一轴功能不全进行事件曲线分析。 结果: 肿瘤对照组360例(中位年龄52.7 [IQR 42.9-61]岁，男性193例(53.6%))，垂体功能低下组351例(中位年龄52.5 [IQR 43-61]岁，男性186例(53.0%))。肿瘤对照评价组中位随访时间为7.95年(IQR为5.7 ~ 10.5)年。5、8、10和15年的肿瘤控制率分别为93% (95% CI 90%-95%)、87% (95% CI 83%-91%)、86% (95% CI 82%-90%)和69% (95% CI 59%-81%)。内分泌障碍评估组的中位随访时间为8年(IQR 5.9-10.7)。5、8、10和15年的垂体功能保存率分别为83% (95% CI 80%-87%)、81% (95% CI 77%-85%)、78% (95% CI 74%-83%)和71% (95% CI 63%-79%)。边缘剂量>15 Gy (HR 0.8, 95% CI 0.7-0.9;p<0.001)和从最后一次切除术到SRS治疗的延迟>1年(HR 0.9, 95% CI 0.7-0.9;P = 0.04)是多变量分析中与肿瘤控制相关的显著因素。垂体柄的最大受照剂量≤10 Gy (HR 1.1, 95% CI 1.09-1.2;p <0.001)与垂体功能保存相关。肿瘤对照组7例(1.94%)、内分泌障碍组8例(2.3%)出现SRS治疗后新发视力障碍。160例肿瘤对照组患者中有4例出现SRS治疗后新发颅神经障碍，140例内分泌病变组患者中有3例出现SRS治疗后新发颅神经障碍。 结果 放射影像学评价小组 我们纳入360例患者(中位年龄52.7岁[IQR 42.9 - 61]岁，193例[53.6%]男性)作为肿瘤控制评估组。绝大多数患者(187例，52%)因肿瘤残留而接受治疗；125例(34.8%)患者术后接受辅助SRS, 39例(10.9%)患者因肿瘤复发接受治疗，8例(2.2%)患者术后选择SRS;1例患者资料缺失。大多数患者(211例，58.6%)接受1次手术，108例(30%)接受2次手术，41例(11.4%)接受3次及以上手术。从最后一次切除术到SRS的中位延迟为1.1年(IQR为0.4-3)。表1提供了患者临床状态、靶向肿瘤位置和病理结果的详细信息。
肿瘤对照队列的SRS参数 中位处方剂量为15 Gy (IQR 12.9-16)，中位处方等剂量线为50% (IQR 50% - 50%)。中位肿瘤体积为3.5 (IQR 2-5.9) cm3。视觉器官受照的最大中位点剂量为7.4 (IQR 5.5-8.3) Gy(表2)。
SRS治理后肿瘤控制 中位放射影像学随访7.6年(IQR 5.8-10)， 305例(84.7%)患者获得肿瘤控制(稳定或减小)，其余55例(15.3%)患者出现肿瘤进展(表3)。5、8、10和15年的肿瘤控制率分别为93% (95% CI 90%-95%)、87% (95% CI 83%-91%)、86% (95% CI 82%-90%)和69% (95% CI 59%-81%)。多变量分析显示，边缘剂量>15 Gy (HR 0.8, 95% CI 0.7-0.9;p <0.001)和从最后一次切除到SRS的延迟>1年(HR 0.9, 95% CI 0.7-0.9, p = 0.04)是与肿瘤控制相关的显著因素(表4)。使用>15 Gy (p <0.001)。同样，与复发肿瘤相比，残留肿瘤(包括残留、患者偏好、切除后的辅助)的肿瘤控制明显更好(图1)。
内分泌评估组 我们纳入351例患者(中位年龄52.5岁[IQR 43 - 61]岁，186例[53.0%]男性)作为内分泌预后评估组。几乎一半的患者(157例[44.9%])在SRS治疗时垂体功能完好。83例(23.7%)患者存在单一垂体激素缺乏症。垂体多轴功能障碍相对少见。表1提供了患者临床状态、靶向肿瘤位置和病理结果的详细信息。 内分泌队列的SRS参数 中位处方剂量为15 (IQR 13-16) Gy，中位处方等剂量线为50% (IQR 50% - 50%)。中位肿瘤体积3.4 (IQR 1.9-5.5) cm3。视觉器官的最大中位剂量为7.3 Gy (IQR 5.6-8.3)，垂体柄的最大中位剂量为10 Gy (IQR 7.3 - 15)(表2)。 SRS治疗后的内分泌障碍 在中位8年(IQR 5.9-10.7)的临床随访中，278例(79.2%)患者的垂体功能得以保留。1项激素缺乏症52例(14.8%)，2项激素缺乏症16例(4.6%)，3项激素缺乏症5例(1.4%)。从SRS到首次激素缺乏症的中位延迟为2.2年(IQR 0.97-4.5)。最常见的是ACTH的(29例[8.3%])和TSH的(25例[7.1%])；促性腺激素的(21例[6%])；IGF-1的(14例[4%])和抗利尿激素的(5例[1.4%])缺乏症的发生率较低(表3)。5、8、10和15年的垂体功能保存率分别为83% (95% CI 80%-87%)、81% (95% CI 77%-85%)、78% (95% CI 74%-83%)和71% (95% CI 63%-79%)。在多变量Cox回归中，垂体柄受照剂量≤10 Gy (HR 1.1, 95% CI 1.09-1.2;p<0.001);是唯一与垂体功能保存相关的因素(表5)。当垂体柄受照剂量超过10 Gy时，新发垂体功能障碍的累积发生率显著升高(p = 0.001)(图2)。
视觉障碍和颅神经障碍 如表3所示，肿瘤控制组和内分泌病变组分别有7例(1.94%)和8例(2.3%)患者在SRS治疗后出现新的视力障碍。在肿瘤控制组和内分泌障碍组中，160例资料组中有4例和140例资料组中有3例在SRS治疗后出现其他新的颅神经障碍。 讨论： 本研究是对NFPA患者进行SRS治疗并进行长期随访的最大系列研究之一。我们的研究包括两组患者:360例患者被作为肿瘤对照分析，351例患者被作为内分泌病变分析，中位随访时间分别为7.6 (IQR 4.2)年和8 (IQR 4.9)年。 肿瘤控制 SRS治疗NFPA的主要目的是长期控制肿瘤。5、8、10和15年的肿瘤控制率分别为93% (95% CI 90%-95%)、87% (95% CI 83%-91%)、86% (95% CI 82%-90%)和69% (95% CI 59%-81%)。这些数据略低，但与Kotecha等在荟萃分析中报告的控制率相当(5年和10年的汇总肿瘤控制率分别为94%和83%)和Albano等(5年的汇总肿瘤控制率估计为93%)。值得注意的是，在Kotecha等的荟萃分析中，只有4项研究报告了10年的结果。与神经外科的许多方面一样，这强调了垂体腺瘤患者长期随访研究的缺乏。不同研究中与肿瘤控制相关的因素各不相同。在我们的分析中，处方剂量> 15 Gy (HR 0.8, 95% CI 0.7-0.9;p < 0.001)，最后一次手术与SRS治疗之间的延迟时间> 1年(HR 0.9, 95% CI 0.7-0.9;P = 0.04)是影响肿瘤有效控制的最重要因素。在不同的研究中单独SRS治疗的最佳放射外科剂量有所不同。Deng等报道，处方剂量≥13 Gy导致较好的无进展生存期，13和两项研究报道最小有效剂量为12 Gy。国际立体定向放射外科学会推荐对NFPA进行单次剂量14-16 Gy。对于大分割方案，报道分3次21 Gy，分4次20 Gy，分5次25 Gy的剂量，可获得97%的5年肿瘤控制。Narayan等和Park等发现肿瘤体积是另一个预后因素;他们报道，分别小于5 cm3和4.5 cm3的肿瘤在接受SRS治疗后与较好的肿瘤控制相关。我们大多数患者的主要SRS指证是切除术后的残留治疗或辅助治疗。Lee等报道，与SRS对肿瘤进展的影响相比，辅助SRS对肿瘤的控制和无进展生存期较好。与我们的研究结果不同，我们发现从最后一次手术到SRS治疗的延迟导致较好的控制，Pomeraniec等发现术后不到6个月的早期SRS治疗与较好的肿瘤控制相关。将SRS延迟1年或稍长的时间，特别是对于那些在一次手术后有小残留腺瘤的患者，可能会使MRI显示的术后变化消退，并且在用于放射外科计划的立体定向神经影像学研究中更清楚地描绘勾画靶体积。对于先前多次切除失败或腺瘤具有更快生长或复发倾向的患者，可以提出先期SRS治疗的令人信服的病例。然而，尚不清楚SRS治疗NFPA的的最佳时机，因为最近的一项研究报告早期，SRS作辅助和进展中的治疗在肿瘤控制方面没有差异。 内分泌功能 SRS治疗NFPA最常见的副作用是新发激素缺乏症。在我们的分析中，5、8、10和15年的垂体功能保存率分别为83% (95% CI 80%-87%)、81% (95% CI 77%-85%)、78% (95% CI 74%-83%)和71% (95% CI 63%-79%)。从SRS到首次激素缺乏的中位延迟为2.2(0.97-4.5)年。Kotecha等在荟萃分析中对新发垂体功能减退症的粗略汇总估计为21% 。在中位随访21-79个月的患者中，有0%-32%的患者报告了迟发内分泌障碍。与常规的分割放疗相比，前者报告的长期内分泌障碍发生率在50%到100%之间，而SRS治疗似乎具有相对较低的风险。 在我们的分析中，对垂体柄的最大剂量> 10 Gy (HR 1.1, 95% CI 1.09-1.2;P < 0.001)是唯一与内分泌障碍高风险相关的因素。Marek 等和Vladyka 等发现垂体柄最大点剂量与垂体功能障碍有关。在另一项研究中，Pomeraniec等发现阈值为10.7 Gy的垂体柄剂量与垂体功能低下有关，这与目前的研究结果非常相似。其他变量，如肿瘤体积、男性性别、垂体体积、垂体剂量和向鞍上延伸，已被各种放射外科研究报道为内分泌病预后的重要因素。从理论上讲，垂体柄或漏斗部在调节垂体激素中起着主要作用，可以预期，较高剂量的照射破坏垂体柄内的激素轴会影响垂体功能。当对如此小体积的高密度内分泌通路进行高剂量辐射时，垂体柄的解剖位置赋予了内分泌功能的潜在易损点。然而，该信息允许采用放射外科计划技术，可以避免超过10 Gy的最大剂量，从而减轻迟发性垂体功能减退。 研究的局限性 虽然我们的研究纳入了合理数量的随访5年或更长时间的患者，但该研究的统计效力较低，特别是在15年的随访期。此外，立体定向放射外科技术在研究期间的20年里也得到了发展。SRS治疗的患者的选择和治疗方案也发生了变化，在不同的参与地点也有所不同。所有单位都是SRS的三级转诊站点，并且在该领域拥有十年或更长时间的经验。这些医院的结果可能无法推广到小型中心。此外，有ACTH染色的患者数量不足以进行可靠和足够有力的分析，以调查先前关于ACTH与肿瘤控制恶化之间关系的争议。尽管如此，该研究为NFPA的SRS治疗长期结果提供了有价值的见解。 结论: SRS治疗为绝大多数NFPA提供了良好且持久的肿瘤控制。SRS治疗后垂体功能减退发生在少数患者中，但这种风险随着时间的推移而增加，需要长期随访。 SRS治疗在5年后提供了高且持久的肿瘤控制率。垂体功能减退的风险很低，这种副反应通常发生在SRS治疗的头4年，但偶尔也会在以后发生。将垂体柄的最大受照剂量降低到10Gy或更低，可明显降低垂体功能减退的风险。 |
|
|
