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中国抗癌协会胃癌专业委员会.免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识（2024版)[J].中华消化外科杂志,2024,23(3):309-322. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240130-00049. ● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第3期，欢迎阅读、引用  程向东教授
近年来，免疫治疗改变了晚期胃癌的治疗格局，研究者尝试将免疫治疗前移，开展一系列围绕局部进展期胃癌患者围手术期免疫联合治疗的探索性和确证性临床研究。已有研究结果显示：免疫治疗可提高患者的病理学缓解，但对长期生存获益仍不明确。目前临床工作中局部进展期胃癌患者围手术期免疫治疗应用广泛，然而其适应证、适用人群、治疗周期以及相关安全性管理，尚缺乏统一标准和规范。中国抗癌协会胃癌专业委员会组织国内胃癌研究领域的多学科专家，汇总国内外最新指南和循证证据，并结合我国临床实际，共同研讨制订《免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识（2024版）》，旨在进一步提高胃癌临床一线医师对局部进展期胃癌围手术期免疫治疗应用的认知，提高我国胃癌诊断与治疗水平。 胃肿瘤，进展期；免疫检查点抑制剂；围手术期；治疗；共识胃癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，其发病率、病死率在全世界恶性肿瘤中分别位居第5位、第4位［1］。根据中国国家癌症中心2016年统计，全国新增胃癌病例396500例，死亡病例288500例［2］。我国有高达70.8%的胃癌患者确诊时已属局部进展期，5年生存率<30%［3］。D2根治性手术及围手术期治疗改善了局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）患者的预后，但术后3年复发率仍然高达50%~80%，致使远期疗效难以进一步提高［4］。而免疫治疗引入胃癌/胃食管结合部腺癌（gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma，GC/GEJC）治疗，改变了晚期患者的预后［5］。因此，为了进一步降低肿瘤负荷，提高病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率和R0切除率，降低术后复发风险，延长总生存时间。近年来全世界各地的研究者尝试将免疫治疗前移，开展了一系列LAGC患者围手术期免疫联合治疗的探索性和确证性临床研究。目前，国内外尚无专门针对可切除的LAGC围手术期免疫治疗的临床实践指南或专家共识。为了更好地指导中国胃肠医师进行LAGC患者的围手术期免疫治疗，由浙江省肿瘤医院程向东教授牵头，北京大学肿瘤医院季加孚教授、天津医科大学肿瘤医院梁寒教授以及上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授联合中国抗癌协会胃癌专业委员，组织国内胃癌研究领域的多学科专家，共同研讨制订《免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识（2024版）》（以下简称“共识”）。本共识检索的途径包括PubMed、Embase、Web of Science、clinicaltrials.gov、中国知网（CNKI）、万方数据知识平台及维普等数据库。英文数据库检索策略为“（neoadjuvant OR preoperative OR adjuvant OR postoperative OR perioperative） AND （immunotherapy OR ICIs OR immune checkpoint inhibitors OR immune checkpoint blockers OR immune check-point blockade OR PD‑1 antibody OR PD‑1 inhibitor OR tislelizumab OR pembrolizumab OR nivolumab OR toripalimab OR sintilimab OR camrelizumab OR cemiplimab OR dostarlimab OR pucotenlimab OR zimberelimab OR prolgolimab OR penpulimab OR cadonilimab OR serplulimab OR PD‑L1 antibody OR PD‑L1 inhibitor OR atezolizumab OR avelumab OR durvalumab OR sugemalimab OR envafolimab OR CTLA‑4 OR cytotoxic t lymphocyte associated 4 OR ipilimumab OR tremelimumab OR cadonilimab OR anti‑LAG3 antibody OR relatlimab） AND （locally advanced gastric cancer OR LAGC OR resectable gastric OR gastroesophageal junction OR gastroesophageal adenocarcinoma OR stomach OR GEJ OR GAC OR GEJAC）”；中文数据库检索策略为“（新辅助or辅助or围手术期）and（免疫治疗or免疫检查点抑制剂or PD‑1抑制剂or PD‑L1抑制剂or替雷利珠单抗or帕博利珠单抗or纳武利尤单抗or特瑞普利单抗or信迪利单抗or卡瑞利珠单抗or斯鲁利单抗or阿替利珠单抗or阿维单抗or度伐利尤单抗or伊匹木单抗or曲美木单抗）and（局部晚期胃癌or局部进展期胃癌or胃食管结合部腺癌or胃癌）”。检索时间自建库截至2023年11月涉及LAGC的指南与共识、Meta分析、RCT、开放标签研究、队列研究、综述等。同为胃癌高发国家，日本与韩国新发病例以早期胃癌为主，而我国则以进展期胃癌居多［6］。LAGC患者肿瘤负荷较大，淋巴结转移较多，复发风险高。针对LAGC，ACTS‑GC和CLASSIC研究结果显示：与单纯手术比较，术后辅助化疗可以显著延长患者的无复发生存时间（relapse‑free survival，RFS）［7‑8］。GASTRIC研究组的1项Meta分析结果显示：辅助化疗后患者10年生存率可提高7.4%［9］。围手术期综合治疗的研究结果显示：围手术期化疗相较单纯辅助化疗或单纯手术可进一步提升患者的长期获益［10‑14］。1项Meta分析汇总7项研究中1 143例行新辅助化疗患者的病理学缓解情况，结果显示：GC/GEJC患者的pCR率仅为6.74%（3%~15%）［15］。多项研究结果显示：患者行新辅助治疗后的肿瘤退缩情况与无病生存时间和总生存时间有显著的相关性［15‑19］。1项含551例新辅助治疗患者的研究结果显示：肿瘤退缩良好达到主要病理学缓解（major pathological response，MPR）的患者相较于肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）2或TRG3的患者3年总生存率有显著提升（70.9%比48.8%）［18］。因此，提高LAGC患者的新辅助治疗疗效，从而降低患者的术后复发风险，延长总生存时间仍为目前临床亟需解决的问题。近年来，肿瘤免疫治疗的飞速发展开启胃癌治疗的新纪元。随着CHECKMATE‑649、Orient-16、RATIONALE‑305以及KEYNOTE‑859研究结果的发布，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合化疗已经成为晚期人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2）阴性胃癌患者的一线标准治疗方案。其无论PD‑L1表达水平如何，相较安慰剂联合化疗，免疫联合化疗均可显著延长患者的无进展生存时间和总生存时间。此外，2023年欧洲肿瘤内科学年会公布的全世界Ⅲ期试验KEYNOTE-811证实：在HER2阳性初始不可切除或转移性GC/GEJC患者中，帕博利珠单克隆抗体（以下简称单抗）联合曲妥珠单抗和化疗相较曲妥珠单抗联合化疗（对照组）可显著提高PD‑L1阳性患者的客观缓解率（objective response rate，ORR），为73.2%比58.4%，PD‑L1联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥1，中位总生存时间［20.0个月比15.7个月（HR=0.81，95%CI为0.67~0.98）］［20］。目前，免疫治疗已在晚期胃癌患者中进行了较为充分的探索。近年来，免疫治疗不断改变胃癌治疗格局，从三线到一线逐步前移［6］。目前免疫治疗已成为晚期胃癌的标准治疗，而多个国家也进行了免疫治疗应用于胃癌围手术期的探索［21‑22］。免疫治疗在胃癌围手术期治疗中可能获益的机制：（1）新辅助免疫治疗重新激活组织驻留记忆性CD8+ T细胞，并促使T细胞扩增及多样化［23‑24］。（2）原发肿瘤切除后，循环中仍有的肿瘤特异性CD8+ T细胞，可使残留微转移部位T细胞增加，增加肿瘤特异性T细胞反应的广度。（3）肿瘤细胞清除后，小鼠模型中，已经明确体内稳定的肿瘤特异CD8+ T细胞，可以带来长期生存获益［24］。因此，在围手术期治疗期间增加免疫治疗可能为患者带来临床获益［25］。（1）新辅助及围手术期治疗。在新辅助治疗阶段，替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗等多项探索性研究结果显示：免疫联合化疗可提高患者的pCR率［26‑30］。1项使用替雷利珠单抗联合SOX（奥沙利铂+替吉奥）化疗的新辅助Ⅱ期探索性研究共纳入32例患者，研究结果显示：接受替雷利珠单抗联合SOX化疗3个周期新辅助治疗后，8例（25.0%）患者达到pCR，MPR率为53.1%［26］。信迪利单抗和特瑞普利单抗联合化疗的围手术期研究结果显示：免疫联合化疗的pCR率分别达到26.9%和22%［27‑28］。同时，2项Ⅲ期围手术期临床研究MATTERHORN和KEYNOTE-585研究也均证实：免疫联合化疗相较安慰剂联合化疗可以显著提升患者的pCR率［29‑30］。MATTERHORN研究是1项双盲、多中心、Ⅲ期RCT，患者以1∶1随机接受度伐利尤单抗联合FLOT（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）对比安慰剂联合FLOT围手术期治疗的疗效。主要终点为无事件生存时间（event free survival，EFS），次要终点包括pCR率和总生存时间。与安慰剂组比较，度伐利尤单抗联合FLOT方案可改善pCR率（19%比7%，P<0.00001），更高比例患者达到pT0期和pN0期［30］。EFS仍在随访中。KEYNOTE‑585研究与MATTERHORN研究设计类似，患者以1∶1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗［XP（顺铂+卡培他滨）/FP（氟尿嘧啶+顺铂）/FLOT］治疗。主要研究终点为盲态独立评审委员会评估的pCR、研究者评估的EFS、总生存时间及安全性。其研究结果显示：与安慰剂组比较，主要队列（XP/FP）和主要加FLOT队列中帕博利珠单抗组均可显著改善患者pCR率。主要队列中，两组的pCR率为12.9%比2.0%（P<0.0001）；主要加FLOT队列中，两组pCR率为13.0%比2.4%。然而，主要队列中，帕博利珠单抗组较安慰剂组在数值上延长了中位EFS（19.1个月），中位EFS分别为44.4个月比25.3个月（HR=0.81，P=0.0198），但并未达到预设的统计学显著性（根据统计学假设，此次中期分析主要队列的EFS统计学临界值为P=0.0178）［29］。因此，KEYNOTE‑585研究结果显示：帕博利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可以显著提高患者的pCR率，但对于患者的长期生存获益仍不明确。随着ICls联合化疗在LAGC新辅助治疗中应用的增加，同步放化疗联合ICIs的新辅助研究也已进入初步探索阶段。放疗诱导的“远端效应”提示放疗与肿瘤微环境及免疫系统密切相关。免疫联合放疗的协同作用已在头颈部肿瘤的新辅助治疗中得到肯定［31］。在胃癌的新辅助治疗领域，已披露2项Ⅱ期研究结果。Neo‑PLANET研究和SHARED研究分别使用卡瑞利珠单抗和信迪利单抗联合新辅助放化疗用于局部进展期GC/GEJC患者，研究结果均显示：免疫联合放化疗可进一步提高患者的pCR率达到33.3%~38.2%［32‑33］。SHARED研究长期随访数据显示：34例患者接受免疫联合围手术期治疗后，中位EFS为21.1个月，1年总生存率为92.6%。除免疫联合化疗或放化疗外，针对部分特殊人群，免疫联合化疗和靶向治疗也进行相应探索。TAOS‑3B‑Trial研究是1项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合SOX方案和阿帕替尼用于Borrmann Ⅳ型、大体积Borrmann Ⅲ型及Bulky N+LAGC的围手术期治疗的疗效和安全性［34］。该研究共纳入25例患者，6例（24%）达到pCR，9例（36%）达到MPR，疾病控制率为100%，R0切除率为100%。Dragon Ⅳ研究是1项全国多中心、随机、开放标签的Ⅲ期试验，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗对比化疗在局部进展期GC/GEJC患者围手术期的疗效和安全性。2023年欧洲肿瘤内科学会年会披露的360例患者数据显示：使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX新辅助治疗3个周期后，接受手术患者的pCR率为18.3%，显著高于对照组（单纯SOX化疗组）的5.0%，pCR率提升为13.7%（95%CI为7.2%~20.1%，P<0.0001），提示靶免联合新辅助化疗，可显著提升胃癌患者的pCR率［35］。目前新辅助治疗的联合模式多种多样，无论是免疫联合化疗，联合放化疗，或联合化疗和靶向治疗，均可提高患者的病理学缓解，但对患者的长期生存获益仍不明确。但有研究结果显示：患者的病理学缓解情况与长期生存呈正相关［18，36］。接受新辅助治疗后达到MPR的患者相较无应答患者EFS延长［16］。PANDA研究是1项Ⅱ期探索性研究，使用阿替利珠单抗联合FLOT化疗新辅助治疗可切除的GC/GEJC患者。该研究纳入20例患者，其中9例达到pCR（45%），MPR率为70%；长期随访数据显示：所有患者的中位复发时间为10个月，而达到MPR患者的中位随访时间29个月，仍未出现复发，相较于未出现缓解的患者，EFS有显著延长［37］。SHARED研究结果显示：达到pCR患者和未达到pCR患者中位EFS分别为20.9个月和11.1个月（P=0.0285）［33］。另1项Meta分析共纳入20项前瞻性研究、753例患者，研究结果显示：行免疫联合新辅助化疗的LAGC患者中，pCR率和MPR率分别为21.7%（95%CI为18.1%~25.5%）和44.0%（95%CI为34.1%~53.8%）；R0切除率可达到98.9%（95%CI为97.0%~99.9%）；其中有应答的患者较无应答的患者，总生存时间显著延长（P=0.0285）［38］。上述研究结果均显示：无论何种联合方式，新辅助治疗基础上增加免疫治疗可提高患者pCR率，但对于是否可以为患者带来明确的生存获益仍需更多Ⅲ期确证性研究证实。（2）辅助治疗。目前胃癌辅助治疗阶段免疫治疗仍处在探索中。唯一披露结果的免疫辅助Ⅲ期临床研究为ATTRACTION‑5研究。ATTRACTION-5研究是1项在亚洲（日本、韩国、中国）人群中开展的Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估术后病理学检查为Ⅲ期的GC/GEJC患者接受D2或者更大范围的胃切除术后，使用纳武利尤单抗联合化疗辅助治疗的疗效与安全性，主要终点为RFS。该研究共纳入755例患者，按1∶1随机分为两组，分别接受纳武利尤单抗联合S‑1/CapeOX（试验组，377例）或安慰剂联合S‑1/CapeOX（对照组，378例）。其研究结果显示：两组患者RFS未达到预设的统计学差异（HR=0.90，95%CI为0.69~1.18，P=0.4363），试验组和对照组的3年RFS率分别为68.4%和65.3%［39］。虽然全人群使用免疫联合化疗未显著提高患者3年RFS率，但亚组分析结果显示：对于pⅢC期患者，使用纳武利尤单抗联合化疗相较单纯化疗RFS有所提升（HR=0.69）。另外，PD‑L1肿瘤细胞阳性比例分数≥1%的患者使用免疫联合化疗也优于单纯化疗，可降低患者67%的复发风险。因此，免疫辅助治疗在LAGC中的应用仍需进一步探索，筛选出免疫辅助治疗的优势人群。另1项Ⅱ期辅助研究评估卡瑞利珠单抗联合多西他赛和S‑1治疗病理学分期为Ⅲ期PD‑L1+/微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI‑H）/错配修复缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）/EB病毒的胃癌患者接受D2切除术后辅助治疗的疗效和安全性。该研究共纳入19例患者，1年和2年的总生存率分别为100.0%和88.9%，RFS率分别为100.0%和92.3%［40］。另外，替雷利珠单抗、特瑞普利单抗或信迪利单抗等的多项胃癌免疫辅助治疗研究仍在探索中。既往HER2阳性晚期胃癌患者的标准治疗为曲妥珠单抗联合化疗。KEYNOTE‑811研究结果显示：与既往标准治疗比较，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗可提高HER2阳性晚期胃癌患者的ORR（72.6%比58.4%）［20］。近期披露的长期随访结果也显示：针对PD‑L1 CPS≥1的患者，免疫联合治疗可显著提升患者的总生存率。对于HER2阳性LAGC，2023年欧洲内科学会年会披露1项Ⅱ期探索性研究的数据，使用替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性LAGC，研究目前纳入18例患者，5例仍在治疗中，2例因新辅助治疗后症状消失拒绝手术。其中12例患者行D2根治术，7例（58.3%）达到pCR，8例（66.7%）达到MPR，R0切除率为100%［41］。另1项针对HER2阳性的Ⅱ期研究在2022年美国临床肿瘤学会大会披露。该研究使用卡瑞利珠单抗+曲妥珠单抗+CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）新辅助治疗HER2阳性GC/GEJC患者。16例患者接受卡瑞利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗后行D2手术，其中5例（31.3%）达到pCR，9例（56.3%）达到MPR［42］。HER2阳性LAGC患者中，免疫联合靶向治疗和化疗初步显示可使患者肿瘤降期。3.围手术期免疫治疗在MSI‑H/dMMR胃癌的研究进展MSI‑H/dMMR的患者已被证实无论瘤种，均为免疫优势人群，免疫治疗已成为晚期MSI‑H/dMMR患者的标准治疗［43］。GERCOR NEONIPIGA研究是1项评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在MSI‑H/dMMR局部进展期可切除GC/GEJC患者中疗效和安全性的Ⅱ期研究。患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗后行手术，辅助治疗使用纳武利尤单抗单药治疗。初步研究结果显示：双免新辅助治疗后，pCR率达到58.6%［44］。INFINITY研究评估曲美木单抗联合度伐利尤单抗用于MSI‑H和dMMR，EB病毒阴性可切除GC/GEJC的新辅助治疗的有效性和安全性，主要研究终点为pCR率，研究结果显示：pCR率为60%，MPR率为80%［45］。因此，对于MSI‑H/dMMR患者新辅助治疗中使用免疫治疗可能是未来的探索方向。本共识新辅助治疗疗效评估TRG基于Modified Ryan标准进行评估［46］。见表1。推荐意见1：对于可切除的影像学分期为Ⅲ~Ⅳa期HER2阴性GC/GEJC患者，可在临床研究的背景下，考虑使用新辅助化疗联合免疫治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：术前采用AJCC/UICC胃癌第8版TNM分期系统，对于影像学分期为Ⅲ期（cT3~4aN1~3 M0）和Ⅳa期（cT4bN0~3M0）的胃癌患者（无不可切除因素），由于肿瘤负荷较大，且淋巴结转移较多，若使用单纯化疗，pCR率低，且复发风险高。多项探索性Ⅱ期临床研究纳入Ⅲ~Ⅳa期可切除的GC/GEJC患者，KEYNOTE‑585研究和MATTERHORN研究纳入≥Ⅱ期可切除的局部进展期GC/GEJC患者，结果均显示：与单纯化疗比较，免疫联合化疗可以显著提高患者的pCR率［29‑30］。但由于KEYNOTE-585研究的另一个主要终点EFS未达到统计学显著性的改善［HR=0.81，P=0.0198（根据统计学假设，此次中期分析主要队列的EFS统计学临界值为P=0.0178）［30］。因此，对于可切除的Ⅲ~Ⅳa期HER2阴性GC/GEJC患者，可在临床研究的背景下，考虑使用新辅助化疗联合免疫治疗。推荐意见2：对于潜在可切除的局部进展期GC/GEJC患者，可考虑联合免疫治疗，治疗后重新评估手术切除的可能性。（赞同率：100%）讨论和证据：对于潜在可切除的肿瘤，由于无法直接手术切除，需要更有效的缩瘤方式治疗。1项Ⅱ期研究结果显示：与单纯化疗比较，免疫联合治疗的缩瘤效果更优。特瑞普利单抗联合化疗组患者的病理学完全消退/中度消退率（TRG 0/1）比例显著高于化疗组（44.4%比20.4%，P=0.009）［27］。Chen等［34］发起的TAOS‑3B‑Trial研究是针对Borrmann Ⅳ型、大体积Borrmann Ⅲ型及Bulky N+LAGC使用替雷利珠单抗联合SOX和阿帕替尼进行治疗，pCR率达到24%，R0切除率为100%。上述多项Ⅱ期探索性研究均提示：新辅助治疗阶段使用免疫联合治疗的pCR率为20%~40%，肿瘤缩小效果显著。因此，对于有迫切肿瘤缩小需求的潜在可切除的LAGC患者，可以考虑使用免疫联合治疗［47］。推荐意见3：对于可切除的Ⅲ~Ⅳa期HER2阳性GC/GEJC患者，可在临床研究的背景下，考虑新辅助免疫治疗联合化疗和HER2靶向药物进行治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：KEYNOTE‑811研究是1项大型Ⅲ期RCT，其结果显示：与曲妥珠单抗+化疗比较，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗可以显著提高晚期一线HER2阳性GC/GEJC患者的中位OS为20.0个月比15.7个月（HR=0.81，95%CI为0.67~0.98）［20］。另1项Ⅱ期探索性围手术期研究数据显示：替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性GC/GEJC患者围手术期的pCR率达58.3%［41］。根据上述试验数据，对于可切除的Ⅲ~Ⅳa期HER2阳性GC/GEJC患者，可在临床研究的背景下，考虑使用新辅助免疫治疗联合抗HER2靶向药物和化疗进行治疗。推荐意见4：对于可切除的Ⅲ~Ⅳa期MSI‑H/dMMR GC/GEJC患者，可考虑使用新辅助免疫治疗±化疗进行治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：针对可切除MSI‑H/dMMR GC/GEJC患者，GERCOR NEONIPIGA和INFINITY 2项研究结果均显示：双免新辅助治疗可有效提高患者的pCR率，达到60%左右［44‑45］。DANTE研究证实：与FLOT比较，FLOT联合阿替利珠单抗可使肿瘤降期，pCR率分别为24%和15%，而MSI‑H患者使用FLOT联合阿替利珠单抗pCR率可以达到63%［48］。针对晚期GC/GEJC患者，免疫单药已成为MSI‑H/dMMR患者的标准治疗方案。Ⅱ期研究RATIONALE-209纳入80例局部晚期不可切除或转移性MSI‑H/dMMR的实体瘤患者，使用替雷利珠单抗单药治疗，其中GC/GEJC患者9例，1例达完全缓解，4例达部分缓解，ORR为55.6%，安全性良好［49］。1项纳入标准治疗失败的dMMR/MSI‑H晚期实体瘤患者的前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究中，共纳入18例二线及以上胃癌患者接受恩沃利单抗单药治疗，ORR和疾病控制率分别为44.4%和83.3%［50］。因此，针对可切除的Ⅲ~Ⅳa期MSI‑H/dMMR GC/GEJC患者，可考虑使用新辅助免疫治疗±化疗进行治疗。推荐意见5：建议患者行2~4个周期新辅助治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：KEYNOTE‑585研究以及多项Ⅱ期探索性研究均推荐给予新辅助免疫药物联合化疗（SOX、CapeOX、5‑FU+顺铂等）均为3个周期［26，51‑53］。MATTERHORN研究术前治疗为2个周期免疫联合4个周期化疗［29］。此外，多项Ⅱ期研究建议：新辅助免疫联合化疗［FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）、FLOT、DCF（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥）等］术前给予4个周期治疗［54‑56］。COMPASS‑D研究比较了进展期胃癌患者行2个周期或4个周期SP（替吉奥+顺铂）方案与DCS（多西他赛+顺铂+替吉奥）方案新辅助化疗对生存时间的影响，其结果显示：2个周期与4个周期病理学缓解率与手术切除率相似［57］。鉴于此，新辅助免疫联合治疗建议基于化疗方案考虑行2~4个周期。推荐意见6：暂无证据支持PD-L1表达能够预测新辅助免疫治疗的疗效，基于晚期胃癌的相关研究结果，考虑PD‑L1的表达可能与新辅助免疫治疗的疗效有关。（赞同率：100%）讨论和证据：探索ICIs相关生物标志物、筛选潜在获益人群是近年来围手术期免疫治疗研究的重点之一。既往针对晚期胃癌患者，PD‑L1表达已证实可以有效预测免疫治疗的疗效。但围手术期PD‑L1与疗效的关系目前仍在探索中。SHARED研究结果显示：PD‑L1 CPS≥5的GC/GEJC患者使用免疫联合放化疗后具有更高的pCR率（PD‑L1 CPS≥5比CPS<5，63.6%比28.6%，P=0.072）［33］。DANTE研究结果显示：在PD‑L1高表达情况下，与单纯化疗比较，阿替利珠单抗联合FLOT化疗的肿瘤退缩更明显［48］。然而，PANDA研究使用阿替利珠单抗联合DOC（多西他赛），其结果显示：PD‑L1 CPS≥5或≥10未能预测新辅助治疗的疗效［37］。因此，PD-L1的表达是否与pCR率相关，仍需更多探索。推荐意见7：新辅助治疗至手术时间间隔建议在新辅助治疗结束后3~6周行手术。（赞同率：82%）讨论和证据：KEYNOTE‑585研究使用免疫联合FP/XP/FLOT方案，患者在接受新辅助治疗后3~6周进行手术；MATTERHORN研究使用免疫联合FLOT方案则在新辅助治疗后4~8周进行手术［29］。Tang等［53］的研究结果显示：手术要求在新辅助免疫联合FP化疗后4~6周内完成。Zhao等［58］的研究结果显示：针对可切除HER2阳性胃癌患者替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和DOS（多西他赛+奥沙利铂+S-1）新辅助治疗后4~6周内行手术治疗。GERCOR NEONIPIGA研究针对MSI-H/dMMR患者仅使用免疫治疗，手术要求在新辅助治疗后4~6周内完成［44］。因此，在保障患者安全性和耐受的前提下，82%的投票专家赞同新辅助治疗至手术时间间隔应在新辅助治疗结束后3~6周行手术，另外18%的专家认为新辅助治疗至手术时间间隔应在新辅助治疗最后1个周期治疗开始后3~6周行手术。推荐意见8：对于新辅助免疫治疗达到pCR（TRG 0）或MPR（TRG 0和TRG 1）的GC/GEJC患者推荐术后维持原方案治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：对于新辅助治疗后达到pCR或MPR的患者，由于患者经新辅助治疗后无肿瘤细胞残留或仅见单个或小灶癌细胞残留，且目前尚无研究证实术后改变原方案对患者预后的影响。因此，推荐术后辅助治疗按照原方案进行。推荐意见9：对于新辅助化疗或免疫治疗达到TRG 2或者TRG 3的GC/GEJC患者，若术前影像学检查考虑非肿瘤进展，建议继续原方案治疗；若术前影像学检查考虑肿瘤进展，建议通过多学科讨论决定后续治疗方案。（赞同率：100%）讨论和证据：TRG 2/3并不意味着新辅助化疗对胃癌无效。影像学评估肿瘤消退和ypN分期降低的患者可能受益于新辅助化疗［59］。除了TRG分级，同时应参考肿瘤T分期和N分期在新辅助治疗后的改变。建议结合术前影像学和术后病理学退缩情况综合评估患者新辅助治疗的疗效。若基于影像学检查和TRG分级，肿瘤有退缩，术前影像学评效不考虑肿瘤进展患者，辅助治疗维持原方案。对于影像学检查考虑肿瘤进展，且未见肿瘤退缩的患者，建议多学科讨论拟定后续治疗方案。也可基于生物标志物和新型生物标志物的分析结果进行综合评估。推荐意见10：对于既往未接受过新辅助治疗的病理学分期为ⅢC期的GC/GEJC患者可考虑使用免疫联合化疗进行治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：病理学分期为ⅢC期患者（pT3~4a N3bM0期和pT4bN3a~3bM0期），肿瘤负荷较大，且区域淋巴结转移数目>7枚，这类患者术后复发风险极高。并且Attraction 5研究结果显示：纳武利尤单抗联合化疗用于ⅢC期患者可以显著延长患者的RFS，降低31%（HR=0.69，95%CI为0.48~0.99）复发风险［39］。若仅使用单纯化疗，仍然无法有效降低患者的复发风险，建议使用免疫联合化疗进行术后辅助治疗。推荐意见11：对于未达到R0切除的GC/GEJC患者，可考虑使用免疫联合化疗进行术后辅助治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：Fukuchi等［60］对151例初始不可切除胃癌患者的回顾性研究结果显示：R0切除的患者预后更佳，与非R0切除比较，5年总生存率为49%比15%。因此，R0切除是LAGC患者预后的关键因素［61］。对于非R0切除的患者，术后复发风险极高，单纯化疗无法有效降低患者的疾病进展或复发风险。且非R0切除患者由于仍有肿瘤细胞残留，应参考晚期胃癌进行系统治疗。鉴于此，对于未达到R0切除的GC/GEJC患者推荐使用免疫联合化疗进行术后辅助治疗。推荐意见12：针对MSI‑H/dMMR GC/GEJC患者，可在临床研究的背景下，考虑术后使用免疫±化疗进行辅助治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：MSI‑H/dMMR患者为免疫优势人群，若新辅助治疗达到pCR或MPR的患者，建议手术后辅助治疗维持新辅助治疗方案进行治疗或单纯免疫维持治疗。若术后评估为TRG 2或TRG 3，需结合术前影像学检查评估，参考推荐意见9进行综合判断。推荐意见13：建议在手术后4~6周开始行辅助免疫治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：SHARED等3项Ⅱ期研究均推荐在术后4~6周内安排辅助免疫联合治疗或辅助化疗［33， 51， 58］。此外，Zheng等［62］的研究结果显示：术后间隔≥4周行辅助治疗，最大推荐间隔为6周。手术后>8周，辅助治疗的疗效将大幅度降低，综上所述，推荐在术后4~6周开始行辅助免疫治疗。目前，胃癌的围手术期免疫治疗大多为探索性研究。因此，可参考胃癌晚期免疫治疗阶段出现的不良反应，结合处理。1.治疗相关不良反应（treatment‑related adverse events，TRAEs）KEYNOTE‑585研究结果显示：帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组≥3级TRAEs发生率分别为65%和63%，两组手术相关不良反应发生率分别为23%和20%，帕博利珠单抗的加入未增加严重不良反应［29］。MATTERHORN研究结果显示：度伐利尤单抗联合FLOT化疗组和安慰剂联合化疗组不良反应发生率相似，3~4级TRAEs为58%比56%［30］。1项纳入20项前瞻性研究的荟萃分析（753例）结果显示：新辅助免疫联合化疗治疗局部进展期可切除的GC/GEJC患者的TRAEs总体发生率为89.1%，3~4级TRAEs发生率为34.4%，且因ICIs的不同存在显著异质性［38］。多项免疫联合治疗（替雷利珠单抗联合SOX、信迪利单抗联合SOX、信迪利单抗联合CapeOx、特瑞普利单抗联合SOX/XELOX）的新辅助探索性Ⅱ期临床研究结果显示：3~4级TRAEs发生率为12.5%~39.3%［26‑28］。常见3~4级TRAEs包括淋巴细胞减少、中性粒细胞计数减少、WBC计数减少、贫血等。新辅助及围手术期应用免疫联合治疗的任何级别TRAEs发生率为65.6%~94.0%，且大多数TRAEs为1~2级，经过积极对症处理后均减轻或消失。2.免疫相关不良反应（immune‑related adverse events，irAEs）ICIs在临床应用过程中可能会发生部分irAEs。irAEs发生的确切机制尚未被完全阐明，ICIs治疗导致T细胞过度活化进而造成免疫系统失衡是近年来被国内外认可的观点［63］。然而ICIs在胃癌治疗中从后线不断前移的过程说明其治疗总体安全［64］。目前已披露的数据显示：新辅助及围手术期应用免疫联合治疗中3级irAEs的发生率为2%~17%［26‑30］。常见irAEs主要包括肺炎、肝炎、反应性皮肤毛细血管增生症、甲状腺功能异常等。Liu等［54］报告仅1例（2%）患者出现ALT和AST升高的3级irAEs。PANDA研究报告：2例（10%）患者使用阿替利珠单抗联合新辅助化疗发生3级irAEs［37］。Jiang等［51］的研究结果显示：3例（8.3%）患者发生irAEs，包括1级甲状腺功能亢进2例和1级甲状腺功能减退1例。2级irAEs可能包括垂体机能减退、甲状腺机能亢进、肺炎［33］。1项Ⅱ期研究报告的irAEs均为1级，包括2例（16.7%）甲状腺功能异常、1例（8.3%）肝功能异常和1例（8.3%）血糖升高，无≥3级irAEs［58］。1项Ⅰb期研究中，11例患者发生irAEs，主要为1级（45.5%）甲状腺功能亢进［53］。INFINITY研究报告3例患者发生≥3级的irAEs（结肠炎、肺炎、肝毒性），均通过高剂量类固醇治疗后得到改善，且不影响手术［45］。多项研究均显示无免疫联合新辅助治疗导致的死亡［51‑52，54，56，65］。GERCOR NEONIPIGA研究报告1例术后第3天因心血管不良事件死亡患者，明确指出与新辅助ICIs无关［44］。INFINITY研究报告2例患者因疾病或irAEs以外的其他原因术后死亡［45］。针对手术延迟，1项Ⅱ期研究报告4例（11.1%）患者因irAEs或新辅助治疗后病情恶化而出现手术延迟（最后1个新辅助周期结束后>28d）［51］。总之与药物毒性相关的手术延迟发生概率很低［33，37，66］。新辅助ICIs联合治疗的整体不良反应发生率不高，安全性可控。但目前该部分数据主要来源于小样本研究，未来迫切需要获得更大样本的Ⅲ期安全性数据。推荐意见14：尚无确切证据表明新辅助免疫治疗会影响手术的进行或安全性。（赞同率：100%）推荐意见15：新辅助免疫治疗后手术前，需确认甲状腺功能指标中游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素正常，肾上腺功能指标正常。免疫性心肌炎、肺炎、肝炎、肾炎、皮炎均恢复至至少1级。（赞同率：100%）对于外科医师而言，手术安全性至关重要。新辅助治疗可能会对手术造成如组织水肿、解剖学层面难以判断、出血、副损伤、潜在感染、延迟愈合等。因此，应重点关注围手术期患者的营养状态、治疗相关不良事件发生情况，及时对症处理，并结合多学科讨论制订合理手术方案。在手术方面，建议经验丰富的外科团队开展此类手术，术中精细操作，最大程度降低围手术期并发症发生风险。此外，对于一些特殊人群，如病毒性肝炎、自身免疫性疾病、高龄患者，仍存在发生非预期ICIs相关不良反应的风险。部分irAEs如甲状腺功能减低或亢进、垂体炎、PLT减低是十分隐匿甚至完全不同于传统化疗的不良反应，如果缺乏对不良反应的正确认知及适时监测，可能会造成难以挽回的后果［64］。针对该部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的不良反应风险，谨慎选择ICIs治疗。强烈建议进行细致的临床检查及病史问询。对于免疫联合辅助治疗，目前已披露安全性数据的Ⅱ期和Ⅲ期研究较少。最新ATTRACTION‑5研究结果显示：术后行纳武利尤单抗联合辅助化疗与既往纳武利尤单抗单药或仅化疗的已知安全性特征一致，其中≥3级TRAEs和严重TRAEs的发生率分别为54.4%和25.3%，3~4级irAEs主要集中在胃肠道和肝脏等部位［39］。Attraction 5辅助免疫治疗研究与Attraction 4和CHECKMATE‑649晚期免疫治疗研究的安全性和3~4级TRAEs发生率基本一致。因此，辅助治疗阶段仍需密切随访并关注患者的安全性。此外，另1项全世界Ⅲ期临床CHECKMATE‑577研究结果显示：接受纳武利尤单抗辅助治疗的GEJC患者的安全性与既往报道一致，<10%的患者出现与药物相关的严重不良反应以及导致治疗中断的不良反应，免疫辅助治疗组中最常见TRAEs包括疲劳（17%）、腹泻（17%）、瘙痒（10%）、皮疹（10%），最常见3~4级irAEs为肺炎（<1%）和皮疹（<1%）［67］。基于现有数据，胃癌围手术期免疫治疗与既往晚期免疫治疗的安全性基本一致。具体的免疫治疗相关不良反应管理措施可参考《2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》。
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