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▎药明康德内容团队编辑 作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病会严重损伤记忆、思考能力，最终可能导致死亡。阿尔茨海默病的一个典型症状是β淀粉样蛋白斑块，β淀粉样蛋白在大脑中堆积，导致的神经缠结与大脑萎缩以及认知能力下降密切相关。 2023年，FDA完全批准的近20年来首款阿尔茨海默病新药lecanemab，正是通过抗体与β淀粉样蛋白特异性结合而起到治疗效果，成功改变阿尔茨海默病进程。 现在，来自圣路易斯华盛顿大学的研究团队在一篇《科学-转化医学》论文中，展示了一种清除毒性蛋白斑块的新策略：通过抗体恢复神经系统免疫细胞的蛋白清理能力，直接动员自身的小胶质细胞来减少淀粉样蛋白沉积。在小鼠实验中，这款全新的免疫疗法能够成功减少毒性斑块，并减轻阿尔茨海默病样小鼠的行为异常，因此成为一款极具前景的潜在疗法。
小胶质细胞是中枢神经系统中最重要的一类免疫细胞，正常情况下，它们会围绕着淀粉样蛋白斑块形成一道屏障，控制有害蛋白的扩散，并且还可以吞噬、破坏这些蛋白斑块。 但在阿尔茨海默病中，小胶质细胞清理斑块的能力明显减弱了，而这一差异可能与ApoE蛋白有关。作为淀粉样蛋白斑块的组成部分，ApoE蛋白能够与斑块周围小胶质细胞上的白细胞免疫球蛋白样受体LILRB4结合，抑制小胶质细胞的活性。 研究团队在检查阿尔茨海默病患者的脑组织切片时发现，患者的小胶质细胞表面有大量LILRB4受体；使用表达人类LILRB4受体的转基因小鼠模型，研究团队进一步证实了这一发现，并且证实LILRB4抑制了小胶质细胞清除β淀粉样蛋白斑块的能力。
▲在阿尔茨海默病大脑中，β淀粉样蛋白斑块周围的ApoE蛋白（白色）与LILRB4受体（红色）结合（图片来源：参考资料[1]） 上述发现也为治疗指出了潜在的路线。研究团队设计了针对人类LILRB4的单抗，并且对大脑中有β淀粉样蛋白斑块的小鼠模型进行了治疗，发现该抗体阻止了ApoE与LILRB4的结合，增强了小胶质细胞的活性。这些被激活的小胶质细胞，也有效减少了小鼠大脑中的斑块。
▲与对照组相比，抗体治疗有效减少了阿尔茨海默病小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块（蓝色）（图片来源：参考资料[1]） 全新抗体的使用也在行为测试中造成行为变化，减轻了小鼠的冒险行为。阿尔茨海默病患者往往会缺乏对过去经历的记忆，因此可能会做出冒险行为，例如更容易受骗。而用于清除蛋白斑块的抗体治疗，则显示出了改变行为的潜力。 值得注意的是，直接靶向淀粉样斑块的药物可能会引起潜在的严重副作用。在阿尔茨海默病患者中，β淀粉样蛋白堆积在大脑动脉壁以及脑组织的其他部位。如果清除的是脑血管中的斑块，则可能会引起肿胀和出血，这种副作用被称为淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。这项研究中使用的小鼠在血管上缺乏淀粉样斑块，因此研究人员尚无法评估这种副作用是否存在。目前，他们正在一种脑动脉上长有斑块的小鼠模型中检验这种风险。 |
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