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肿瘤精准治疗通常针对单基因进行靶向治疗，例如PARP抑制剂或抗HER2靶向治疗，可显著改善特定基因变异患者的治疗结局，对于乳腺癌等恶性肿瘤已经初见成效，但是仍然面临不同患者疗效相差悬殊而且部分患者容易耐药等难题。其中，重要原因之一就是临床精准治疗决策过于关注单基因变异，而忽视了多基因变异之间相互作用对疗效的影响，包括共现和互斥。共现是指多基因变异事件之间可能存在功能协同作用，仅仅靶向其中一个事件可能出现耐药，需要同时靶向多个事件才能有效杀伤肿瘤。互斥是指多基因变异事件之间可能存在功能冗余或拮抗作用，较少存在于同一肿瘤。多基因变异的共现和互斥可以反映基因相互作用，可能塑造不同的生物学表现型并影响乳腺癌治疗效果。近年来，肿瘤多基因变异相互作用受到越来越多的关注，但是其具体机制以及临床意义尚不明确。 2024年4月8日，美国《细胞》旗下《癌细胞》在线发表复旦大学附属肿瘤医院林偲进①、金希①、马丁①、陈超①、欧阳洋①、裴雨晨、周朝政、瞿飞麟、王云锦、刘成林、范蕾、胡欣✉、邵志敏✉、江一舟✉等学者的研究报告，根据中国乳腺癌基因组图谱（CBCGA）和复旦大学附属肿瘤医院精准肿瘤中心大规模队列，系统绘制出迄今为止最为全面的乳腺癌多基因变异相互作用网络，结合临床治疗及体内外模型，功能性解析了多基因变异相互作用对乳腺癌疗效和结局的影响，并且利用外部多个大样本数据库进行验证，提出根据多基因变异相互作用进行精准治疗的新策略。 该研究首先对复旦大学附属肿瘤医院BRCA大规模基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学队列（873例）和真实世界临床靶向测序队列（4405例）进行大数据分析，绘制出乳腺癌多基因变异相互作用网络，其中包括50对共现变异事件和30对互斥变异事件，涵盖既往文献已经报告的经典事件，例如TP53突变与MYC扩增之间的共现以及PIK3CA突变与AKT1突变之间的互斥，同时也包括既往文献未曾报告的新型事件，例如TP53突变与MYB拷贝数扩增的共现等。 
乳腺癌共现和互斥的系统分析 该研究随后利用前瞻收集的临床治疗队列，分析高频多基因变异相互作用事件对乳腺癌疗效和结局的预测价值。针对其中具有重要临床转化价值的多基因变异相互作用事件，结合细胞系、患者来源类器官、肿瘤碎片及体内模型，解析其对疗效预测的重要作用并探讨相关分子机制。 
共同变异与患者结局之间的关联 其中，值得注意的是： TP53突变与AURKA拷贝数扩增的共现大约占管腔型乳腺癌的4.9%，可通过促进中心体扩增及非整倍体诱导管腔型乳腺癌对他莫昔芬耐药。 BRCA1种系突变与MYC拷贝数扩增的共现大约占三阴性乳腺癌的4.6%，可通过促进DNA双链断裂及多基因不稳定诱导三阴性乳腺癌对PARP抑制剂敏感。 TP53突变与MYB拷贝数扩增的共现大约占三阴性乳腺癌的7.3%，可通过影响肿瘤新抗原呈递诱导三阴性乳腺癌对免疫检查点抑制剂耐药。
TP53突变＋AURKA扩增→内分泌治疗耐药  BRCA1种系突变＋MYC扩增→PARP抑制剂敏感
 TP53突变＋MYB扩增→免疫检查点抑制剂耐药
 共同变异精准治疗策略的临床验证
此外，该研究还发现BRCA1种系突变与MYC拷贝数扩增、TP53突变与MYB拷贝数扩增主要富集于三阴性乳腺癌“复旦分型”的基底样免疫抑制亚型，进一步证实该亚型多基因不稳定及免疫微环境抑制的生物学特征和相关分子机制，从多基因变异相互作用的角度进一步拓展三阴性乳腺癌“复旦分型”的内涵。 
研究概览 因此，该研究通过基因组学整合分析及治疗队列和功能实验的验证，系统解析了乳腺癌多基因变异相互作用对疗效和结局的影响，突破了既往精准治疗主要关注单一多基因变异的局限，有望进一步提升乳腺癌疗效。值得一提的是，该研究结果借助复旦大学附属肿瘤医院精准肿瘤中心多基因靶向测序平台反哺临床实践，已经实现临床检测落地，临床医师及研究者可根据多基因靶向测序结果报告准确获取患者多基因变异相互作用状态，从而更好地指导乳腺癌精准治疗。该研究系复旦肿瘤乳腺癌精准诊疗体系的又一重要成果，进一步完善了“临床问题→科学研究→临床实践”的闭环，为优化乳腺癌精准治疗策略提供了重要的理论依据。 Cancer Cell. 2024 Apr 8;42(4):701-719.e12. IF: 50.3Genetic interactions reveal distinct biological and therapeutic implications in breast cancer.Cai-Jin Lin, Xi Jin, Ding Ma, Chao Chen, Yang Ou-Yang, Yu-Chen Pei, Chao-Zheng Zhou, Fei-Lin Qu, Yun-Jin Wang, Cheng-Lin Liu, Lei Fan, Xin Hu, Zhi-Ming Shao, Yi-Zhou Jiang.Fudan University Shanghai Cancer Center; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Precision Cancer Medical Center, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China.- We built a large multi-omics cohort and a real-world clinical sequencing cohort
- A genetic interaction network involves co-occurring and mutually exclusive events
- Co-alterations influence treatment outcomes across diverse clinical scenarios
- Genome-informed treatment decisions should extend beyond single driver alterations
Co-occurrence and mutual exclusivity of genomic alterations may reflect the existence of genetic interactions, potentially shaping distinct biological phenotypes and impacting therapeutic response in breast cancer. However, our understanding of them remains limited. Herein, we investigate a large-scale multi-omics cohort (n = 873) and a real-world clinical sequencing cohort (n = 4,405) including several clinical trials with detailed treatment outcomes and perform functional validation in patient-derived organoids, tumor fragments, and in vivo models. Through this comprehensive approach, we construct a network comprising co-alterations and mutually exclusive events and characterize their therapeutic potential and underlying biological basis. Notably, we identify associations between TP53mut-AURKAamp and endocrine therapy resistance, germline BRCA1mut-MYCamp and improved sensitivity to PARP inhibitors, and TP53mut-MYBamp and immunotherapy resistance. Furthermore, we reveal that precision treatment strategies informed by co-alterations hold promise to improve patient outcomes. Our study highlights the significance of genetic interactions in guiding genome-informed treatment decisions beyond single driver alterations.KEYWORDS: breast cancer, co-occurrence, mutual exclusivity, precision treatment, multi-omics, clinical sequencingDOI: 10.1016/j.ccell.2024.03.006
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