 随着抗反转录病毒治疗（ART）的广泛使用，HIV感染者的HIV相关疾病已经越来越少，而非HIV相关的慢性疾病已成为当前的主要负担，心血管疾病就是其中之一。心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，患者往往面临着高发病率、高致死率，心衰的治疗仍是目前临床面临的巨大挑战之一。慢性心力衰竭的治疗目标是改善临床症状和生活质量，预防或逆转心脏重构，减少再住院，降低死亡率。 慢性心衰分类是选择药物的基础  慢性心衰分类是选择药物的基础。射血分数（EF）正常值：55%~65%。根据左心室射血分数（LVEF），慢性心衰分为：射血分数保留的心衰（HFpEF）LVEF ≥ 50%；射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），LVEF 为 41%~49%；射血分数降低的心衰（HFrEF），LVEF ≤ 40%。 慢性心衰的药物治疗的发展  从20年前完成的RALES研究到此后结束的EMPHASIS-HF研究，有力地展示了盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在慢性心衰治疗中具有重要地位，出现了由血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或ARNI（沙库巴曲缬沙坦）、β受体拮抗剂与MRA组成的慢性心衰治疗“金三角”。然而，“金三角”治疗方案尽管在一定程度上降低了心衰死亡率和发病率，但仍存在患者预后较差、反复入院等问题，因此心衰的临床治疗仍需使用便捷且有效性、安全性更高的新药物来进一步降低死亡率、再入院率，改善收缩性心衰患者生活质量。《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》，将标准的“金三角”方案改为“新四联”标准治疗方案，它是在以往“金三角”治疗的基础上加用了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），如恩格列净、达格列净。 SGLT2i治疗心衰的潜在机制  SGLT2i最初的药理作用主要包括降糖和减重。目前抗心衰主要归纳为两大作用：调节血流动力学和心脏代谢重构。以达格列净为代表的 SGLT2 抑制剂，凭借其显著降低心血管死亡和心衰恶化风险的作用，受到国内外心衰指南的一致推荐。究其原因，SGLT2 抑制剂达格列净是因为具有利尿、排钠，改善心室重构和心功能，抑制钠氢交换体，抗动脉粥样硬化，改善心肌能量代谢，抗炎、抗氧化和抗纤维化作用等多重机制，从而能持续为心衰患者带来心血管获益。 SGLT2i抑制剂治疗心衰临床应用的建议  根据《2022心力衰竭SGLT-2i 抑制剂临床应用的中国专家共识》：SGLT2抑制剂目前不仅用于2型糖尿病患者，而且被批准用于独立于糖尿病状态的心衰治疗。对于合并高危心血管风险或心血管疾病的2型糖尿病患者推荐使用SGLT2抑制剂以预防心衰住院。2022 年 8 月 DELIVER 研究结果公布，SGLT2 抑制剂达格列净可显著降低 HFmrEF 和 HFpEF 患者的心血管死亡和心衰再住院的首要复合终点，再次验证了 SGLT2 抑制剂对 LVEF > 40% 的心衰患者的良好治疗效果，同时也验证了 SGLT2 抑制剂对全射血分数心衰患者的有效性和安全性。《2023重点更新2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》，推荐HFmrEF和HFpEF患者使用SGLT2i（达格列净或恩格列净），以降低心衰住院或心血管死亡风险。至此，SGLT2i成为目前射血分数轻度降低的症状性心衰（HFmrEF）和射血分数保留的症状性心衰（HFpEF）患者唯一的有循证证据支持的1 A类指南推荐药物。 维立西呱：开启心衰治疗的“5朵金花时代”  从最初的“黄金搭档”ACEI/ARB+β受体阻滞剂，拓展到“金三角”ACEI/ARB+β受体阻滞剂+螺内酯，再到现在的“新四联”ACEI/ARB+β受体阻滞剂+螺内酯+SGLT2i，心衰的药物治疗理念在不断的转变，新的治疗药物不断涌现，为进一步改善心衰患者生活质量提供了可能。然而，在新近的两项研究PARADIGM-HF和DAPA-HF试验中，即使在现有的心衰治疗中增加了ARNI、SGLT2抑制剂等指南推荐的心衰治疗新药，仍有14.3%~21.8%的HFrEF患者发生心血管死亡或因心衰加重住院。  根据既往的研究可知：多机制共同治疗或是突破心衰治疗瓶颈的关键，而目前标准药物治疗主要针对抑制神经-激素机制激活（RAAS）、代谢-炎症紊乱（内分泌）机制。近年来，细胞-信号机制作为全新心衰治疗靶点而备受关注。其中NO-sGC-cGMP细胞信号通路受损在心衰发生发展中有重要作用。尤其是都维立西呱修复受损的NO-sGC-cGMP细胞信号通路，改善血管内皮功能，给心衰患者带来心血管和肾脏的多重获益。   可以说，维立西呱：开启心衰治疗的“5朵金花时代”。维立西呱作为首个用于心衰治疗的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，其作用机制包括：1）直接刺激鸟苷酸环化酶（sGC），使 cGMP 生成增多；2）与内源性 NO 协同增加 sGC 对 NO 的敏感性，修复受损的 NO-sGC-cGMP 通路，改善血管内皮功能，进而改善心肾等靶器官功能。 维立西呱治疗心衰临床应用的建议  2021 ESC 心衰指南：首次纳入维立西呱用于 HFrEF 的治疗，建议将维立西呱用于 NYHA 心功能分级 II～IV 级，在应用 ACEI（或 ARNI）、β 受体阻滞剂和 MRA 基础上，仍有心衰恶化患者的联合治疗。 2022 AHA/ACC 心衰指南：将维立西呱纳入心衰治疗，在高风险 HFrEF 和已接受 GDMT 治疗但近期加重的患者中（NYHA II-IV 级，LVEF ≤ 45%，近期因心衰加重住院，使用静脉利尿剂，NT-proBNP 升高），可考虑口服维立西呱以降低心血管死亡或心衰住院风险。 2022 中国慢性心衰加重患者综合管理专家共识：推荐维立西呱用于住院病情稳定或门诊控制不佳的慢性心衰患者（LVEF < 45%）。 因此，维立西呱2022年5月18日在我国获批上市，为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）开启了全新机制“细胞信号通路”治疗的新时代 慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识  随着心衰药物不断取得进展，「新四联」ARNI/ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、SGLT-2 抑制剂已成为心衰治疗的基石。接下来让我们一起来学习一下《慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识》，掌握慢性心力衰竭治疗药物的使用原则 ：首先在使用心衰治疗药物之前，应对患者进行全面临床评估，与决策路径密切相关的血流动力学情况、 体液潴留状况和利钠肽 [B 型利钠肽（BNP）/N 末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）] 水平应作为评估的三 要素（如图）。 在临床实践中，心衰患者的病情往往不断变化，应及时、反复进行临床评估，并及时调整决策路径。 慢性稳定期（门诊 ）HFrEF 患者的药物治疗临床决策路径 临床决策路径旨在帮助和指导临床医师更好地把握治疗原则，需要强调的是，任何决策路径都无法涵盖所有临床情况，临床实践中对患者进行个体化分析和处理，仍然十分重要。完善的心衰治疗，还包括病因治疗、生活方式管理、改善症状、容量管理、离子管理、器械治疗等。 慢性心力衰竭患者的长期随访和管理 心衰患者长期随访和管理的核心是尽可能长期维持足量“新四联 ”药物治疗，注意多种药物联合应用时可能出现的不良反应情况，及时调整药物方案。心衰患者的病情往往复杂多变，很难制定统一的随访计划，下次随访和检查的时间安排，往往要根据本次随访的具体情况来决定，例如出现肾功能异常、电解质紊乱等情况时，需要更频繁的随访，个体化原则在随访中仍然十分重要。 “新四联 ”药物的启动原则 尽早启动：对所有 HFrEF患者，无禁忌证的情况下，应尽早启动 ARNI（或ACEI/ARB）+SGLT2i+BB+MRA，即“新四联 ”治疗，以改善预后。 安全启动：由于“新四联 ”药物都具有一定程度的降压作用，因此患者基线血压水平决定了启动的模式。收缩压≥ 100 mmHg为安全启动“新四联 ”的条件。 小剂量药物联合优先，逐渐递增剂量：为尽早达成“新四联 ”，应优先联合药物治疗；为减少联合启动可能存在的低血压风险，强调小剂量药物联合启动；同时也强调在患者耐受的范围内及时递增药物剂量 [尤其是ARNI（或ACEI/ARB）和β-受体阻滞剂]，一般建议在 4 周内递增至目标剂量或最大耐受剂量。 分步启动：即使采用最小剂量，部分患者仍不能耐受“新四联 ”药物同时启动，则可以先启动 1~2类药物，若患者能够耐受，则在 2~4 周内逐渐达成“新四联 ”，并逐步递增剂量至目标剂量或最大耐受剂量。 个体户原则：应根据患者个体情况和药物特点 进行临床决策。例如合并 2 型糖尿病的患者，建议优先启动 SGLT2i；合并心肌梗死的患者，建议优先启动 ARNI 或 ACEI/ARB 和 BB；长期服用 ARNI 或 ACEI/ARB、SGLT2i 和 MRA 类药物具有降低蛋白尿和改善肾功能的作用，因此对合并蛋白尿或慢性肾病患者建议优先考虑这几类药物，但要特别注意肾功能波动和高钾血症的问题；β-受体阻滞剂能够降低心脏氧耗量，降低心律失常发生风险， 尤其适合交感神经过度激活的患者，但对于心肌收缩力严重不足，已导致体液潴留明显加重的患者， 由于β-受体阻滞剂具有负性肌力作用，可能加重这一情况，不适合立即启动。 总结 随着人口老龄化加速，高血压、糖尿病、缺血性心肌病等发病率的进行性上升，使得处于心血管事件链终端的心衰，其患病率也必将随之上升，HIV感染者同样面临这个问题。加强心衰患者在长期治疗随访中的规范化综合管理，尤其是积极合理应用能明显改善心血管预后的“新四联”药物，不仅能显著改善患者的生活质量、降低死亡率，同时，因减少了心衰患者反复住院或急诊治疗，必将显著减轻心衰所造成的社会卫生经济负担。 撰稿：陈友铭 排版：孙进丰 审核：吴鹭龄 |
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