【原】芳烃亲电取代—傅克反应(Friedel-Crafts)

傅-克反应（Friedel-Crafts）是指在Lewis酸催化作用下，芳烃与卤代烃、醇类、烯类化合物等在芳环上发生的亲电取代反应。其中包括傅克烷基化和傅克酰基化。

1.1 反应特点

• 常用Lewis酸催化剂及其催化活性

       AlCl₃>FeCl₃>SbCl₅>BF₃>TiCl₄>ZnCl₂

      其中AlCl₃的效率最强、也是最常用。

• 常用溶剂

       DCM、DCE、CH₃NO₂、PhNO₂和CS₂

• 烷基、羟基、甲氧基等推电子基团，促进反应进行，可用较弱催化剂

• 卤原子、羰基、羧基等拉电子基团，反应不易进行，需在强烈条件下（增加强催化剂量，提高温度等）

1.2 傅-克烷基化

1.2.1 反应机理

首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂（如三氯化铝）作用形成碳正离子：

形成的碳正离子可能发生重排，得到稳定的碳正离子：

然后碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体络合物，然后失去一个质子得到亲电取代产物。

1.2.2 反应特点

• 卤代烃的反应活性取决于卤化物大小和烃基支化程度。卤化物越小，烃基支化程度越大，反应活性越强

• 芳基卤化物和乙烯基卤化物不发生反应

• 当烷基化试剂是烯烃或炔烃时，还需要一种释放质子的助催化剂（如水、醇类或质子酸）共同参与反应

1.2.3 反应实例

1)

[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 9, p. 2352-2356]

2)

[Tetrahedron Letters, 2008, vol. 49, # 2, p. 238 - 242]

3)

[Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 6, p. 909 - 912]

4)

[Tetrahedron Letters, 2012, vol. 53, # 13, p. 1567 - 1570]

5)

[Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, # 20, p. 7833 - 7840]

6)

[Chemistry - A European Journal, 2006, vol. 12, # 36, p. 9238-9253]

7)

[Organic Letters, 2007, vol. 9, # 2, p. 311-314]

8)

[Organic Letters, 2001, vol. 3, # 15, p. 2285 - 2288]

9)

[Angewandte Chemie-International Edition, 2004, vol. 43, # 44, p. 5971-5973]

1.3 傅-克酰基化

1.3.1 反应机理

在Lewis acid催化下生成酰基正离子，酰基正离子进攻富电子苯环，取代苯环上氢。

1.3.2 反应特点

常见酰基化试剂

• 酰卤

    酰卤的反应活性为：RCOI>RCOBr>RCOCl>RCOF

• 酸酐

    由于酸酐含有两个羰基，催化剂用量需多于2 eq

• 羧酸

    羧酸也可以直接用作酰化剂，但催化剂不宜用氯化铝，而常用硫酸、磷酸

• 分子内傅克酰基化非常适合于5、6和7元环的闭环，倾向于形成6元环

• 酰化反应催化剂用量比烷基化反应多，含一个羰基的酰化试剂，催化剂用量需多于1 eq

1.3.3 反应实例

1）

[Helvetica Chimica Acta, 2005, vol. 88, # 8, p. 2282-2287]

2）

 [Tetrahedron, 2007, vol. 63, # 2, p. 389 - 395]

3）

[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 21, p. 5940-5943]

4）

[Journal of Chemical Research-Part S, 2003, # 11, p. 721-723]

5）

[Chemistry - A European Journal, 2007, vol. 13, # 9, p. 2671-2688]

6）

[Molecules, 2007, vol. 12, # 3, p. 634 - 640]

7）

[Indian Journal of Chemistry-Section B Organic and Medicinal Chemistry, 1999, vol. 38, # 11, p. 1237]

8）

[Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1 (2001), 2001, # 11, p. 1318 - 1320]

9）

[Molecules, 2001 6(3), 279-286]

10）

[Tetrahedron Letters, 2002, vol. 43, # 46, p. 8347 – 8350]

11）

[Organic Letters, 2018 20(22), 7308-7311]