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《Neuro Oncology》杂志 2024年3月 30日在线发表美国纽约Weill Cornell Medicine的Jana Ivanidze , Se Jung Chang , Arsalan Haghdel ,等撰写的《[镓68]DOTATE-PET/ MRI引导下放射外科治疗脑膜瘤的计划及疗效评价。[Ga68] DOTATATE PET/MRI-Guided Radiosurgical Treatment Planning and Response Assessment in Meningiomas》(doi: 10.1093/neuonc/noae067. )。
重点： -在放射外科治疗前后使用DOTATATE PET/MRI评估反应。 - 在放射外科治疗后PET SUV和SUVRSSS表现出明显的减低，而在RANO标准下，病变大小的减小没有临床意义。 脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤。目前对于脑膜瘤的术后管理，特别是放射治疗肿瘤组(RTOG)的中危类别，没有统一的以来标准。生长抑素受体2 (SSTR2)靶向PET成像与[68Ga]-DOTATATE在区分术后残留脑膜瘤和术后改变方面具有重要意义。先前发表的研究表明，DOTATATE PET/MRI用于颅内脑膜瘤患者术后靶标划定可导致计划靶标体积(PTV)减少和器官危险剂量降低。本研究的目的是证明DOTATATE PET/MR在脑膜瘤放射外科和立体定向放射治疗(SBRT)反应评估中的应用。 背景: 我们的目的是确定放射外科治疗后[68Ga]-DOTATATE PET/MRI在脑膜瘤反应评估中的应用。 脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤，约占所有脑肿瘤的40%，发病率为7.22 / 10万。脑膜瘤根据世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类的组织学标准进行分级，其重点是每个高倍视野下有丝分裂象的数量。虽然大多数脑膜瘤为WHO1级，预后良好，但手术切除后复发率很高，5年复发率为7-23%，15年复发率为60%。 放射治疗常用于未完全切除的脑膜瘤的术后治疗。确定未完全切除脑膜瘤放射治疗的有效性是神经肿瘤学尚未满足的需求。脑膜瘤在放射治疗后通常不会改变大小，对于那些对放射治疗后的积极反应抱有乐观期望的患者和医生来说，随访成像往往是虎头蛇尾的（anticlimactic ）。无论多么仔细和经常地告知患者，照射后疾病稳定是完全可以接受的结果，放疗后放射影像学上稳定的脑膜瘤可能是“令人失望的（let down）”。 目前，对于脑膜瘤的术后治疗，特别是中危类脑膜瘤，还没有统一的、被广泛接受的医护标准。NRG0539将中危脑膜瘤定义为复发的WHO 1级(大体全切除术(GTR)或次全切除术(STR))或新的WHO 2级(GTR)病变虽然大体全切除是主要的治疗目标，但由于邻近组织的位置和浸润，通常无法进行，而次全切除术会导致较高的进展和复发率。分割放疗是WHO-2级和WHO-3级脑膜瘤的传统放疗方法，涉及治疗整个切除六床和边缘，并将大量正常脑组织暴露在高剂量辐射下，以实现对脑膜瘤的控制。另一方面，放射外科允许精确地将高剂量的放射治疗只传递到靶标，而不影响正常的脑组织。 生长抑制素受体2 (SSTR2)靶向PET成像与[68Ga]-DOTATATE PET在脑膜瘤的临床管理中补充了MRI，特别是在斑块病变情况下、颅底病变的疾病范围勾画、骨和骨侵袭、侵袭硬脑膜静脉窦以及手术/放疗后的情况下。脑膜瘤表达高水平的生长抑素受体，其中SSTR2的表达水平最高。只有垂体表现出明显的生理性颅内[68Ga]-DOTATATE依赖性，因此脑膜瘤是[68Ga]-DOTATATE靶向PET成像的理想选择。[68Ga]-DOTATATE PET已被证明能很好地区分脑膜瘤残留和术后改变。[68Ga]- DOTATE- PET与其他脑膜瘤功能成像方式(如[111In]-奥曲肽显像)相比，也具有明显的优势，显示出较高的特异性、靶区本底比、成本效益以及更低的辐射剂量（demonstratingimproved specificity, target-to-background ratio, and cost-effectiveness, as well as a lowerradiation dose.）。 先前发表的研究表明，DOTATE - PET /MRI用于颅内脑膜瘤患者术后靶标划定可导致计划靶标体积(PTV)减少和器官危险剂量降低。然而，目前还没有针对放射治疗(RT)前后的SSTR-2靶向PET的前瞻性评估。先前有一项回顾性研究报道，一些患者在[68Ga]-DOTATOC PET/CT上进行伽玛刀(GK)放射手术后脑膜瘤的标准化摄取值(SUV)降低。据我们所知，目前还没有已发表的关于脑膜瘤治疗后SSTR2表达变化的文献。本研究的目的是证明DOTATATE PET/MR在脑膜瘤放射外科和立体定向体放疗(SBRT)反应评估中的应用。我们假设，与仅使用MRI进行放疗计划的同类研究相比，使用DOTATATE PET/MRI的队列中改善的范围描绘和更准确的放疗计划将导致更高的3年PFS。我们进一步假设放疗后DOTATATE PET的下降幅度与PFS持续时间有关，并提出DOTATATE PET不仅可以作为诊断和RT计划的潜在生物标志物，还可以作为RT反应评估的生物标志物。 方法: 脑膜瘤患者术后前瞻性行DOTATATE PET/MRI检查。采用协同登记PET和钆增强T1加权MRI进行放射外科计划。术后6-12个月随访DOTATATE PET/MRI。最大绝对标准化摄取值(SUV)和参考上矢状窦(SSS)血池的SUV比(SUVRSSS)[Maximum absolute standardized uptake value (SUV) and SUV ratio (SUVRSSS) referencing superior sagittal sinus (SSS) blood pool were obtained]。大小变化由神经肿瘤学反应评估(RANO)标准确定。采用Cox回归评估SUVRSSS变化幅度与PFS的关系。 研究人群 本研究是IRB批准的前瞻性观察性研究的一部分。通过查询电子病历获得人口统计数据、肿瘤特征、既往治疗和临床反应。在切除和WHO分级的组织病理学确认后，27例患者使用DOTATATE PET/MRI(与脑肿瘤方案MRI同时进行)进行了术后放射治疗计划。这些患者在手术切除后或在监测MR成像发现疾病进展后，在我们的多学科神经肿瘤学肿瘤委员会对其病例进行审查后，转诊进行放疗咨询。符合III期试验NRG-BN003条件的患者被告知这一选择。我们还提出并讨论了非方案选择的观察、再切除术、分割放疗和立体定向放射外科，包括基于[68Ga]-DOTATATE PET/MRI的放射外科的可能性。治疗决定由患者、转诊神经外科医生和放射肿瘤学家达成共识。 入选标准为:1)诊断为脑膜瘤，2)DOTATATE PET/MRI引导下的SRS/SBRT, 3) RT后随访PET/MRI, 4)后续随访MRI数据。除2例患者外，其余均经组织病理学证实为脑膜瘤。1例患者不符合手术条件，经影像学诊断;1例患者通过针活检被诊断为脑膜瘤，但没有足够的组织来确定WHO分级。接受常规分割放疗的患者被排除在外。一些患者患有多发性脑膜瘤，研究对象中未治疗的脑膜瘤在地理上远离手术腔，小，和/或无症状，基于跨学科肿瘤委员会的共识，监测被认为是一个合理的选择。 PET/MRI采集方案 DOTATATE PET和钆增强T1加权MR成像均纳入放射外科计划。对于MRI采集，患者在3特斯拉临床扫描仪(Biograph mMR, Siemens Healthineers, Erlangen, Germany)上接受了脑部钆剂增强MRI，根据机构方案，包括三维T1 SPACE (TR/TE: 600 - 700 ms/11 - 19 ms, 120度翻转，1毫米层厚)和三维T2 FLAIR (TR/TE: 6300 - 8,500 ms/394 - 446 ms, 120度翻转，1毫米层厚)。对于钆剂增强MRI，按照机构方案使用0.1 mL/ kg的Gadovist (Gadobutrol)。在西门子Biograph mMR扫描仪上以动态3D列表模式同时进行PET采集，共60分钟，与[68Ga]- DOTATATE注射同时开始，与上述MR采集同时进行。根据制造商的医疗标准规范进行基于MR的PET衰减校正。 PET / MRI分析 每个病变单独测量绝对最大SUV，以及每个患者的上矢状窦(SSS)，作为归一化目的的背景血池，并根据先前发表的方法计算SUVRsss。SUVRsss定义为病变的绝对最大SUV除以患者SSS的绝对最大SUV。SUVRsss值为3作为阳性阈值，将PET阳性病灶分类为脑膜瘤所有患者在放射外科治疗前(SRS或SBRT)和放射外科完成后6-12个月进行了DOTATATE PET/MRI检查。RT后PET感兴趣体积(VOI)的放置与RT前PET VOI类似。根据每个肿瘤的SUVRSSS和SUV的测量来确定SUV和SUVRSSS百分比的变化。MRI尺寸测量采用RANO反应评价标准，通过最大延伸平面上的2个垂直测量来确定病灶大小积，每个靶标病灶的反应定义为垂直直径积减小>25%，进展定义为垂直直径积增大>25%。对于因小的、亚厘米大小、边缘不清楚或疾病位置而无法进行2次垂直测量的病变，不测量大小乘积这些测量由一名训练有素的研究人员在一名训练有素的神经放射学家的监督下进行。 放射治疗计划 在iPlan或Elements软件(Brainlab, Munich)中进行基于PET/ mri的残留脑膜瘤(和关键正常组织)的描绘。放射治疗计划卷是由一名主治放射肿瘤学家与一名神经外科医生并与神经放射学家协商后勾画的。为了进行RT计划，使用刚性热塑性面罩固定患者时获得的高分辨率薄层(0.625 mm) CT扫描与[68Ga]-DOTATATE PET和t1加权对比增强MRI数据集进行刚性融合。 大体肿瘤体积(GTV)是基于先前发表的研究，根据MRI上确定的总体疾病和[68Ga]-DOTATATE PET/MRI汇总图像上SSTR2活性增加的区域得出的。此外，在切除留床内的PET摄取，叠加可能被认为是非特异性的硬脑膜增厚和增强，被包括在治疗领域。相反，没有解剖相关性和/或与远离切除留床的小和/或无症状脑膜瘤相关的PET摄取不包括在内。GTV等于临床靶体积(CTV)。对所有CTV进行1.0 mm (WHO分级1级和2级)或2.0 mm (WHO分级3级)等距外扩，以产生计划靶标体积(PTV)。采用西门子“Varian Medical Systems”Aria软件(Palo Alto, CA)进行治疗计划，使用非共面VMAT提供适形放射手术计划。Novalis直线加速器配备高分辨率多叶准直器和ExacTrac kV成像，可提供立体定向连续日辐射分量。SBRT剂量为25、30或35 Gy，分5次，模态剂量为35 Gy，单个患者使用单次SRS剂量为16 Gy。 结果: 27例患者64个肿瘤(26% WHO-1级, 41% WHO-2级, 26% WHO-3级, 7% WHO未知)在接受立体定向放射手术(SRS)或立体定向体部放疗(SBRT)(平均剂量:30 Gy，模态剂量35 Gy，平均5次)后进行前瞻性随访。照射后SUV和SUVRSSS分别下降37.4%和44.4% (p < 0.0001)。大小乘积下降了8.9%，未能达到RANO指南确定的25%显著性阈值。平均随访时间26个月(6 - 44个月)。在34个月时，WHO-1/-2/-3级亚队列的总体平均PFS分别为83%和100%/100%/54%。在最长随访时间(42-44个月)，WHO-1/-2/-3级亚队列的PFS分别为100%/83%/54%。Cox回归分析显示，在SRS队列中，SUVRSSS降低10个单位的风险比为0.48。
讨论 目前对于脑膜瘤的术后处理没有统一的医疗标准，特别是在RTOG中等风险类别中。对于WHO-2级和WHO-3级脑膜瘤，通常很难实现完全手术切除(Simpson分级(SG) 1-3级);和次全切除术(STR, SG4-5级)，即使是良性脑膜瘤，也有较高的进展和复发率。虽然SG历来被用于确定切除范围，以提供复发风险的估计，但它有局限性，新出现的证据支持术后影像学，包括MRI和生长抑素受体靶向PET，作为切除范围的优越评估。Simpson 1-3级切除，在术后MRI评估时，都应该被描述为GTR，尽管短期进展的风险会根据残余脑膜瘤的体积而有所不同。通常采用放射治疗来改善局部控制，特别是在无法实现GTR的情况下，然而，由于对脑膜瘤治疗后可能享有数十年生命的患者的延迟毒性的担忧，术后放射治疗的益处仍然是积极研究的主题。两项国际随机对照试验(NRG-BN003和ROAM/EORTC-1308)认识到，术后MRI不能充分预测WHO 2级脑膜瘤接受GTR后患者中谁会出现短期进展。这两项研究都将患者随机分配接受术后6周的局部脑照射，剂量为60 Gy，或GTR后通过MRI进行密切监测.对于许多已经确立了分次放射治疗作用的适应证，SRS是一个很有前途的选择。精确描绘小靶标体积对于成功的放射外科计划和交付至关重要，而不像分割放疗，由于大量正常组织暴露在高剂量辐射下，通常每天给予小剂量。放射外科的优点是只有靶标接受高剂量的辐射，而相对保留正常脑实质和邻近未受损伤的结构。 最近发表的一项系统综述显示，采用常规分次放疗的WHO-2级和WHO-3级脑膜瘤的肿瘤控制率不理想，并强调缺乏广泛接受和有效的高级别脑膜瘤医疗标准。重要的是，疾病复发通常在2年内，80%以上的复发发生在高剂量区域。在高剂量区域内的复发强烈暗示当前治疗方案未能完全消除疾病。此外，我们的结果支持新出现的证据，即使用较小的边缘-由成像，靶标勾画和治疗递送的进步促进-可能不会损害疾病控制。我们的发现，再加上证据表明放射剂量与PFS呈正相关，在治疗计划中结合DOTATATE PET成像的放射外科治疗是治疗高级别脑膜瘤的一种有希望和有效的工具。 放射外科是脑膜瘤的一种有效的主要治疗方法。一项针对722例岩斜坡脑膜瘤的荟萃分析发现，在接受手术治疗的患者中，肿瘤控制率较高，这突出了准确定义放射手术靶点在脑膜瘤治疗中的重要性，以及临床医生在区分术后残留病变与MRI增强扫描术后病变方面面临的困难。初始主要的放射外科患者比术后接受放射外科患者多。然而，放射外科治疗所需的精确靶点划定不能仅基于MRI来确定，特别是在术后切除留床上的小体积残余肿瘤被术后变化所掩盖的情况下。事实上，在一项大型多中心研究中，超过40%的WHO-2级脑膜瘤患者接受磁共振放射手术治疗后出现了进展。一个大型的单中心系列报道，3年、5年和10年无疾病进展生存率分别为52%、35%和25%。一项跨国伽玛刀放射外科治疗不典型脑膜瘤的经验报告了1年、2年和5年无进展生存率分别为84.2%、67.8%和36.4%。由于认识到针对WHO-2和-3级脑膜瘤的磁共振引导放射外科的靶向性是一个问题，因此对中高风险脑膜瘤采用了分次放疗，以确保任何残留的肿瘤细胞都在高剂量辐射范围内。最近一项包含2904例患者数据的大型荟萃分析显示，有许多回顾性研究表明，在完全切除的WHO -2级脑膜瘤中，分割放疗比观察更有益处，该分析发现，与术后观察治疗的患者相比，接受辅助放疗的患者局部复发率显著降低(OR 0.50;P < 0.0001)。 前瞻性RTOG- 0539队列的中期结果对辅助分割放疗相对于观察的这些有利结果进行了有力的现实验证，高危队列的3年PFS明显较低(58.8%)，并且该队列中所有进展的患者在高剂量范围内均失败。这表明，在高危脑膜瘤患者中，分割放疗不能总是向残余肿瘤提供放射生物学上足够的剂量以防止复发。相对于常规的分割照射，剂量雕刻方法对大体残留/复发高危脑膜瘤的辐射剂量递增，似乎具有局部控制优势。 [68Ga]-DOTATATE PET在RT计划、骨内范围评估和术后环境中显示出优于MRI的临床应用。最新的EANO指南强调了[68Ga]-DOTATATE PET在区分脑膜瘤与健康组织和术后变化方面的新作用。组织学对照研究表明，与单纯磁共振增强相比，[68Ga]- DOTATATE PET能更好地描绘脑膜瘤的范围。[68Ga]-DOTATATE改变了立体定向放射外科和分割放射治疗的靶体积勾画，与MRI或CT结果相比，通常会导致肿瘤总体积减小。我们的发现得到了早期基于DOTATOC PET/CT的研究的支持，该研究显示大约70%的患者的靶定义发生了显著变化。虽然之前已经证明了诊断和放疗计划的实用性，但我们的研究强调了[68Ga]-DOTATATE PET/MRI在反应评估中的实用性。在我们的分析中，DOTATATE PET SUV和SUVRsss在放射外科治疗后表现出明显的、显著的下降。病变大小的减少在统计学上有显著意义，但在RANO标准下没有临床意义。我们的工作建立在之前的一项研究的基础上，该研究回顾性地评估了伽玛刀放射外科治疗前后PET SUV的变化，该研究显示了一些不均匀的放射结果，一些患者显示稳定或增加的SUV，可能是由于放疗后随访期的异质性。 我们的研究确实有一些需要强调的局限性。我们报告了单中心少于30例患者的经验，有限的平均随访期为26个月。此外，当按世卫组织等级分层时，亚队列的规模不大，如表1所示。此外，我们在研究中采用了PET/MRI采集，这在各中心中可能并不广泛使用。然而，PET/MRI比PET/CT有许多优点，包括患者的便利性和舒适性以及最佳的共同注册，以及下载的接受手稿，为动态获取提供了自然机会(与MRI脑肿瘤方案同时进行)，这可能在未来增加临床实用性。然而，需要强调的是，单独获取PET/CT，随后手动将PET数据与同期的3D-T1 MRI对比后共同注册，就PET数据的质量而言是相同的，正如之前DOTATOC40的案例所示，允许更广泛地实施这种方法，而不受PET/MR扫描仪可用性的限制因素。 值得注意的是，我们没有发现任何在MRI上疑似残留增强肿瘤的硬脑膜增强灶，而在[68Ga]-DOTATATE PET上为阴性。这与先前发表的脑膜瘤中SSTR2高表达的数据一致，之前的一项病理研究发现，在60例患者的队列中，100%的病例中SSTR2阳性文献中仅报道过一例经病理证实，DOTATE阴性，SSTR2阴性的脑膜瘤我们的经验进一步强调，SSTR2的表达-因此，DOTATATE PET的亲切度-是一种高度敏感的生物标志物，可以用于改善脑膜瘤的临床管理。此外，对于基于RANO标准的MRI尺寸测量，患者在多个不同的MR扫描仪上进行了随访MRI，这并没有严格遵循RANO的建议。然而，遵循标准化的机构MRI采集协议，以确保临床目的尺寸产品测量的充分再现性。 据我们所知，目前还没有发表的研究评估脑膜瘤术后SSTR2表达的变化。Mahase等人在单个病例水平上发现了[68Ga]-DOTATE的RT后变化，以及SSTR2的表达。在这项研究中，我们发现RT后SUV显著减少，如图1和2所示，并在图3中以一个代表性患者为例进行了说明。本研究的目的之一是评估辐照后PET SUV下降幅度的临床相关性。为此，我们评估了SUV和SUVRsss减少幅度与PFS之间的关系。我们发现，DOTATATE在RT后显著降低，并且降低的幅度与PFS相关，表明DOTATATE PET在RT反应评估中的潜力。 结论: 放射外科治疗后DOTATATE PET上SUV和SUVRSSS明显降低。病变大小减小有统计学意义，但按RANO标准没有临床意义。因此，DOTATATE PET/MR代表了一种很有前途的成像生物标志物，可用于评估放射外科治疗脑膜瘤的反应。 总之，DOTATATE PET/MR因此代表了一种有希望的方法来帮助非典型和间变性脑膜瘤的局灶放射治疗计划和反应评估。我们证实了脑膜瘤靶向成像在放疗计划中的优势和效用，并新证明了[68Ga]-DOTATATE在脑膜瘤放疗后反应评估中的临床应用。记录辐照后靶脑膜瘤的反应的能力，通过证明辐射的生物效应超出了对比增强磁共振成像所能提供的尺寸测量，满足了未满足的需求。需要长期的前瞻性随访来证实我们的发现，SUV减低的幅度与无进展生存期之间存在关联。 |
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